索托拉西布(sotorasib)由美国安进公司研发，于2021年5月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Lumakras，用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)并已接受至少一种全身治疗的成人患者。Lumakras为口服片剂，推荐剂量为每天一次(在同一时间)口服960 mg(8片)，整片吞服。

　　KRAS基因突变导致不能产生正常的RAS蛋白，使得细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而致癌变。KRASG12C是一种特定的KRAS亚突变，即第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，这可能导致对多种靶向药耐药。KRASG12C约占所有KRAS突变的44%，其在NSCLC中最为常见，约占13%。索托拉西布作为KRASG12C抑制剂与KRASG12C的半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白质锁定在非活性状态，防止下游信号传导，而不影响野生型KRAS。索托拉西布仅在KRASG12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号传导、抑制细胞生长并促进细胞凋亡。

　　在临床试验中，索托拉西布的客观反应为32.2%，中位反应时间为10.9个月。中位无进展生存期为6.3个月。索托拉西布的剂量为960mg,每天一次，直到疾病进展。在124名患者中，总反应率（ORR）为37.1%，包括3名完全反应的患者和43名部分反应的患者，疾病控制率为80.6%。81%的患者观察到不同程度的肿瘤缩小。在所有应答者中，最佳肿瘤缩小的中位百分比为60%。72%的患者在6周的首次CT扫描时有早期快速反应。客观反应的中位时间为1.4个月，反应的中位时间为10个月。

　　索托拉西布是一种选择性且不可逆的靶向抑制KRASG12C的小分子，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白，通过将其锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性，将KRASG12C困在非活性状态，抑制KRAS致癌信号。常见不良反应临床试验中索托拉西布的耐受性良好，没有因治疗导致的死亡，治疗相关的3级或4级不良事件、治疗中止和剂量调整的发生率很低。治疗相关的不良事件一般都是轻微的，可以控制的；大多数是1级或2级。索托拉西布最常见的不良反应有腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽；最常见的实验室检查结果异常主要有淋巴细胞减少、血红蛋白减少、转氨酶升高、碱性磷酸酶升高等。

　　索托拉西布(sotorasib)是Amgen公司针对KRAS G12C的新创药物。2019年世界肺癌大会(WCLC)报告了首个KRAS G12C靶点抑制剂索托拉西布的Ⅰ期临床研究结果,扩展入组了34例NSCLC患者,在23例有可评价患者中客观缓解率(ORR)为48%、疾病控制率(DCR)为96%。而在960 mg治疗组13例中ORR为54%、DCR为100%。3级及以上治疗相关不良反应发生率为8.8%,耐受良好。

　　研究人员还发现索托拉西布(sotorasib)药物能够诱发促炎的肿瘤微环境,动物实验显示靶向抑制G12C能够与免疫检查点药物具有协同抗肿瘤活性。从而为该靶向药物与免疫抑制剂联合治疗提供了临床前实验数据。

　　2021年5月29日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布加速批准Lumakras（Sotorasib、索托拉西布）上市，Lumakras是RAS-GTPase家族的抑制剂，用于治疗至少接受过一次全身治疗的，且KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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