大分子药物（例如蛋白质和肽）的使用方式目前大多采用肠外给药的形式，例如皮下注射和静脉输注，但这可能会影响药物的依从性。因此，替代性给药策略的开发日益受到关注，其中口服给药是最值得期待的形式，而它面临着与胃肠道结构组织和生理功能有关的实质性障碍。

　　蛋白质酶降解：口服摄入的肽制剂首先会在唾液中遇到消化酶，进入pH值低的胃部后遇到蛋白酶（包括胃蛋白酶和组织蛋白酶）从而被水解失活。肽链越大，被降解的也就越快。

　　胃肠黏液层：复杂的黏液层由细胞相关的粘蛋白和糖蛋白组成，位于胃和肠上皮黏膜内的吸收性肠上皮细胞附近，既是摄取营养的润滑剂，又是捕获较大分子和病原体的物理化学屏障，阻碍了大分子肽直接进入肠上皮细胞表面。

　　细胞旁或跨细胞途径：口服摄入的肽类药物穿过肠道上皮的过程包括细胞旁途径或跨细胞途径。细胞之间的紧密连接选择性排斥大分子以及细胞内溶酶体降解途径都成为肽吸收的阻碍。

　　个体之间差异：胃肠道运输的速度是决定上皮细胞对摄入肽的暴露时间的关键因素，并且可能受进餐量，进餐时间和组成以及老化因素的影响。管腔上皮环境的个体差异，包括消化酶，肽酶和相关转运蛋白的相对表达，可能会影响跨粘膜药物吸收的时机和程度。

　　8项III期PIONEER临床试验评估了每日口服司马鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性，其中包括与西他列汀，依帕列净和注射用利拉鲁肽的头对头临床研究。口服7 mg和14 mg剂量的司马鲁肽的第26-78周内，受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）从起始基线平均降低率通常超过8%，体重下降的幅度为2kg~5kg.恶心和胃肠道不适是最常见的不良事件，导致约10-15%的受试者提前中止试验。总之，口服司马鲁肽的有效性和安全性与注射用GLP-1受体激动剂的反应范围一致。8项中规模最大、时间最长的试验对3183名有心血管疾病高风险的2型糖尿病受试者进行了口服司马鲁肽的安全性评估。这些受试者被随机分为每日一次口服14mg司马鲁肽组或安慰剂组。与安慰剂组相比，服用司马鲁肽片剂的受试者发生的心血管事件较少（4.8% vs 3.8%）、心血管死亡率和全因死亡率也较低。口服司马鲁肽片剂组的HbA1c降低（−1.0% vs −0.3%）和体重减轻（−4.2 kg vs 0.8 kg）程度均高于安慰剂。但安慰剂相比，更多的受试者（11.6% vs 6.5%）因胃肠道不良事件而停止用药。

　　司马鲁肽的成功开发可能会激发人们对于经胃肠道口服肽治疗剂的新技术的兴趣。蛋白质化学、制剂和药物递送等学科的迅速发展，为目前仍需要肠外给药的生物制剂和治疗性肽的开发带来越来越多的机遇与希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：司马鲁肽/索马鲁肽(RYBELSUS)用于治疗什么病症？效果怎么样？

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