美国FDA批准辉瑞的第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC），这些患者在接受过至少一种ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗后出现疾病进展。

　　劳拉替尼（Lorlatinib）注意事项

　　1、骨髓抑制：贫血（通常是轻微的）通常与劳拉替尼（Lorlatinib）发生。轻度血小板减少和淋巴细胞减少也发生。

　　2、心血管效应：接受劳拉替尼（Lorlatinib）的患者很少出现PR间期延长和房室传导阻滞，包括3级事件。有些病人需要安置起搏器。开始劳拉替尼（Lorlatinib）治疗前监测心电图，此后定期监测。停止治疗，并以较低剂量（如果没有安置起搏器）或相同剂量的起搏器安置患者恢复治疗。在没有起搏器的患者中永久性停止复发。

　　3、中枢神经系统效应：接受劳拉替尼（Lorlatinib）治疗的患者可能出现中枢神经系统效应（包括癫痫发作、幻觉、认知功能、情绪（包括自杀意念）、言语、精神状态和睡眠变化）。总的来说，接受劳拉替尼（Lorlatinib）治疗的患者中，只有一半以上的患者出现了中枢神经系统的影响。在一项研究中，近三分之一接受劳拉替尼（Lorlatinib）（任何剂量）的患者出现认知影响；其中一小部分事件是严重的（3级或4级）。近四分之一的患者出现情绪影响；严重事件很少发生。语言效应、幻觉和精神状态的变化也有报道，包括罕见的严重事件。已经观察到癫痫发作，有时与其他神经学发现相结合。睡眠的变化也有报道。任何中枢神经系统反应的开始时间中位数为1.2个月（范围：1天到1.7年）。根据严重程度，中枢神经系统不良事件可能需要治疗中断、剂量减少或永久性停药。

　　4、肝毒性：大多数健康受试者接受劳拉替尼（Lorlatinib）剂量与多剂量利福平（强CYP3A诱导剂）结合后发生严重的肝毒性。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）3、4级升高较为常见，2级升高也有报道。ALT或AST在3天内升高，15天后恢复到正常范围（范围：7至34天）；2级ALT或AST升高的受试者中位恢复时间为7天，3级或4级ALT或AST升高的受试者中位恢复时间为18天。劳拉替尼（Lorlatinib）在服用强CYP3A诱导剂的患者中禁用。在开始劳拉替尼（Lorlatinib）治疗之前，停止强CYP3A诱导剂治疗至少3个血浆半衰期（强CYP3A诱导剂）。避免与中度CYP3A诱导剂同时使用劳拉替尼（Lorlatinib）；如果不能避免同时使用中度CYP3A诱导剂，则在开始劳拉替尼（Lorlatinib）后48小时和开始劳拉替尼（Lorlatinib）后第一周内至少监测AST、ALT和胆红素3次。根据每种药物的相对重要性，停止劳拉替尼（Lorlatinib）或CYP3A诱导剂持续2级或更高的肝毒性。

　　5、高脂血症：接受劳拉替尼（Lorlatinib）治疗的患者可能出现血清胆固醇和甘油三酯升高。已报告3级或4级总胆固醇和甘油三酯升高。中位发病时间（高胆固醇血症和高甘油三酯血症）为15天。通常在劳拉替尼（Lorlatinib）开始治疗后21天， 大多数高胆固醇血症和高甘油三酯血症患者需要开始降脂药物治疗。开始使用劳拉替尼（Lorlatinib）前检测血清胆固醇和甘油三酯，在劳拉替尼（Lorlatinib）起效后1个月和2个月定期监测血清胆固醇和甘油三酯。对高脂血症患者使用降脂药（或增加剂量）。根据严重程度，高脂血症可能需要劳拉替尼（Lorlatinib）治疗中断或减少剂量。

　　6、肺毒性：服用劳拉替尼（Lorlatinib）可能出现与肺间质疾病（ILD）/肺炎相关的罕见、严重或危及生命的肺部不良反应，包括3级和4级事件。及时评估新的或恶化的呼吸系统症状，提示ILD/肺炎（如呼吸困难、咳嗽、发热）。如果怀疑有ILD/肺炎，立即停止使用劳拉替尼（Lorlatinib）；对于任何严重程度的与劳拉替尼（Lorlatinib）相关的ILD/肺炎，应永久停止使用。

　　7、妊娠：根据作用机制和动物繁殖研究的数据，劳拉替尼（Lorlatinib）在妊娠期间可能会对胎儿造成伤害。在开始治疗前评估具有生殖潜能的女性的妊娠状况。具有生殖潜能的女性应避免怀孕，并在治疗期间和最后一次劳拉替尼（Lorlatinib）剂量后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。有生殖潜能女性伴侣的男性患者应在治疗期间和最后一次劳拉替尼（Lorlatinib）剂量后至少3个月内使用有效避孕措施。

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