鲁比卡丁作为海鞘素衍生物的全新化疗药物于2020年2月被FDA批准其用于治疗在铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌(SCLC)成人患者。作为小细胞肺癌20年来唯一批准用于二线治疗的化疗药物，其在Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期研究中均展现了良好的治疗前景。但由于小细胞肺癌的疾病特点（易复发且患者通常处于体力较差的状态）使得鲁比卡丁在二线联合治疗时，患者常常因平多种药物的毒副作用限制而无法接受足剂量给药。

　　鲁比卡丁（Lurbinectedin）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）的1/2期试验：LUPER研究。这项LUPER的目的为研究探索了鲁比卡丁联合帕博利珠单抗作为含铂类药物治疗失败后SCLC患者二线治疗方案的安全性、耐受性和初步疗效。

　　在这项Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT04358237）中，纳入了组织学确诊的SCLC患者，入组条件包括既往接受化疗后疾病进展（研究开始前≥4周）、既往未接受过免疫治疗，体力评分（ECOG PS）为0-1分且根据RECIST 1.1有可测量病灶。且允许接受过针对脑转移治疗、脑病灶稳定和无症状脑转移(BM)的患者入组。研究进行3+3剂量递增以确定鲁比卡丁联合帕博利珠单抗的Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。本研究中鲁比卡丁分为2.4 mg/m2（DL1）和3.2 mg/m2（DL2）两个剂量组，均为IV Q3W，联合帕博利珠单抗(固定剂量200 mg)，IV Q3W。推荐Ⅱ期剂量确定方法为第一个周期内0/3例患者或≤1/6例患者发生剂量限制性毒性（DLT）的最大耐受剂量（MTD）。

　　本研究的主要事件终点为疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。次要终点包括根据CTCAE 5.0的安全性、初步疗效和药代动力学。截止发稿，西班牙3家医院共入组了13例患者(DL1，n=7；DL2，n=6)。中位年龄为66（范围43-78）岁，46.2%为女性，61.5%的ECOG PS为1。其中38.5%的无铂类药物治疗间隔<90天，30.8%的乳酸脱氢酶（LDH）>正常上限，15.4%的患者存在脑转移（BM）。

　　①在DL1（2.4 mg/m2）队列中发生1例剂量限制毒性（3级乏力）和1例4级中性粒细胞减少症，持续>3天（出现2级时通过G-CSF预防控制，无需延迟给药或调整剂量）。

　　②在DL2（3.2 mg/m2）队列中未报告剂量限制毒性。RP2D确定为鲁比卡丁3.2 mg/m2和帕博利珠单抗200 mg IV Q3W。

　　截止2022年1月21日，5例（38.4%）患者仍在接受治疗（1例DL1患者在周期1因COVID-19停药）。中位治疗持续时间为2.1个月（0-11.8），5例（38.5%）患者≥8个周期，鲁比卡丁和帕博利珠单抗的中位相对剂量强度分别为91.1%和95.7%。2例（15.4%）患者因免疫相关不良反应（2级非感染性肺炎；3级ALT升高）停用帕博利珠单抗。两个剂量组中均见到缓解病例，ORR为30.8%（1例确认完全缓解，3例部分缓解）；3例患者疾病稳定（SD；包括1例SD>12周的患者），5例（38.5%）患者发生疾病进展（PD）。

　　结论：这是第一项证明二线鲁比卡丁联合帕博利珠单抗治疗复发性SCLC患者的安全性特征和初步疗效可管理的研究。该联合用药需要在正在进行的Ⅱ期扩展研究中进一步确认。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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