2019版《中国慢性乙型肝炎防治指南》按照“强效低耐药”原则推荐了慢乙肝防治的一线抗病毒药物，如恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF），非一线治疗药物比如拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和阿德福韦酯（ADV）不再推荐使用。可是研究发现，直到现在中国大约有70%的慢乙肝患者仍然在使用非一线抗病毒药物（LAM、LdT和ADV），这些药物的应用伴随着严重的耐药问题，且当出现LAM耐药时，患者再服用一线抗病毒药物恩替卡韦（ETV）也易出现耐药。
在2019年2月，日本肝病学家对TDF治疗耐药后乙肝患者的疗效和安全性做了相关研究，文章发表在国际顶级肝脏学刊物《Journal of Hepatology》上。
该研究的设计思路为：（1）、ETV耐药组：90例；（2）、ADV耐药组：102例，其中91.2%同时对LAM耐药；两组患者随机给予TDF单药治疗或者TDF+ETV联合治疗48周，后续采用TDF治疗至240周。
结果发现：在240周时，ETV和ADV耐药组血清学乙肝病毒 DNA<15IU/ml无显著差异，没有人发生新的乙肝病毒耐药突变，同时提示在240周时，显示肾小球滤过率和股骨骨密度与基线相比时显著降低。
从上述研究中我们可以发现：（1）、TDF对ETV、ADV、LAM等耐药的乙肝患者有效，其病毒学应答率可以持续至240周，而且后续治疗仍然有效；（2）、TDF单药治疗耐药的乙肝病毒患者，显示出非劣效于TDF+ETV联合使用的抗病毒活性；（3）、在TDF抗病毒治疗240周时，提示患者有肾功能损伤和骨密度下降的风险。
因此，我们建议：（1）、对于仍然在服用非一线抗病毒药物的慢乙肝患者，应该尽早更换新指南推荐的一线抗病毒药物，比如TDF和TAF；（2）、如果慢乙肝患者想更换ETV，应该进行耐药检测（推荐使用乙肝DNA高敏检测，检测下限≤20IU/ml）；（3）、对于治疗既往史不清楚的患者，应该优先TDF或者TAF，避免发生耐药的风险；（4）、对于肾功能不全或者骨质疏松的老年患者，应该优选TAF治疗，因为其对肾脏和骨骼的安全性更高。
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