根据一项大规模的前瞻性研究发现，虽然丙肝直接抗病毒药物不会增加HCV感染的病人肝癌和肝硬化的风险，但这些药物可能使得之前就已经存在而没被发现的肝癌恶化、而且更难治疗。Alberti博士和他的同事们随访了3075例丙型肝炎病毒感染者，这些病人在直接作用抗病毒治疗开始后平均随访300.8天。
肝细胞癌累积发病率在不同的治疗阶段并没有显着差异，F3晚期纤维化（每人每年0.23%）、肝硬化Child–Pugh A级患者（1.64%）或肝硬化Child–Pugh B级患者（2.92%）。在同样的区域（意大利北部）用类似的、没有接受抗病毒治疗的病人做对照，发病率没有差异。这表明，肝纤维化和肝硬化是驱动因素，而非口服直接抗病毒药物，Alberti博士解释说。但是，肝细胞的严重程度却和抗病毒治疗超过540天随访时有关联。41例原发性肝癌患者的疾病严重程度中，5例（12.2%）肝癌患者有门静脉血栓形成，4例（9.7%）有肝外转移。
在12周，那些没有实现持续病毒学应答（SVR）的病人的肝细胞癌比那些实现了SVR的病人和病毒在检测不到水平的病人进展更快（53.8% vs 33.3% vs 28.6%）。肝癌被诊断的时间：4周3例，8周为3例，12周为6例，12周-23周为13例，治疗结束后16例。在多变量分析中，分析性别、HCV病毒基因型、天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数（APRI），Child–Pugh评分，直接作用的抗病毒治疗方案，治疗12周的持续病毒学应答等因素，肝癌的唯一预测因素是治疗12周的持续病毒学应答（风险比[HR]，0.20；P = 001）。
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