索磷布韦(sofosbuvir)为基础的方案获批用于严重肾功能不全的丙型肝炎患者，丙型肝炎病毒（HCV）的感染率在肾功能不全患者，尤其是终末期肾病进行血液透析的患者中，明显高于普通人群，这类患者的肝脏疾病的发生率及病死率升高。在肾功能不全的患者中，直接抗病毒药物（DAA）治疗取得了超过90%的持续病毒学应答率（SVR）和较少的不良事件，给绝大多数丙型肝炎患者带来了获益。但由于NS5B抑制剂索磷布韦的代谢产物GS-331007主要经肾排泄，因此在过去，以索磷布韦为基础的DAA方案不推荐用于eGFR<30 mL/min的丙型肝炎患者。

　　随着越来越多的证据表明eGFR<30 mL/min的患者使用基于索磷布韦为基础的方案均具有较好的疗效和安全性，2019年11月更新的美国FDA说明书批准来迪派韦/索磷布韦和索磷布韦/维帕他韦用于治疗eGFR<30 mL/min或终末期肾脏疾病的丙型肝炎患者，且无需进行剂量调整。AASLD指南也进行了更新，推荐索磷布韦/维帕他韦 12周治疗HCV基因1-6型感染的CKD4-5期患者。本文拟对以索磷布韦为基础方案在eGFR<30 mL/min人群中的疗效和安全性进行介绍。
　　
　　初步探索：在血透患者中，代谢产物GS-331007并未发生蓄积。早在2016年，Desnoyer等人4在一项多中心前瞻性研究中就评估了索磷布韦在血液透析患者中的药代动力学。7例患者接受每日1次索磷布韦治疗，5例患者接受每周3次索磷布韦治疗，共计12例患者；其中8例患者联合达拉他韦，1例患者联合来迪派韦，2例患者联合西美瑞韦，1例患者联合利巴韦林。8例患者的治疗时间为12周，4例患者的治疗时间为24周。研究者在血液透析4h之前和之后以及最后一次服用药物1.5h后通过液相色谱-串联质谱法测定药物血浆浓度。
　　
　　研究显示在血液透析之间及整个治疗过程中，索磷布韦及其非活性代谢产物GS-331007均未在血浆中蓄积。GS-331007的排泄率（52％）与历史数据一致，所有患者临床和生物学耐受性均良好。该研究初步显示了索磷布韦在血液透析丙型肝炎患者中具有较好的安全性。
　　
　　崭露头角：基于索磷布韦的方案在严重肾功能不全患者中安全高效。在2017年的美国肝病学会年会上，一项Ⅱ期、开放标签临床研究评估了来迪派韦/索磷布韦在严重肾功能不全丙型肝炎患者中的疗效和安全性5。18例eGFR<30 mL/min未接受透析治疗的丙型肝炎患者，接受每日一次来迪派韦/索磷布韦治疗12周。所有患者完成治疗，总体SVR12为100％（18/18），没有发生早期停药，也没有出现病毒学失败。最常见的不良事件是乏力（22％），头痛（22％）和高钾血症（17％）。4例患者发生严重不良事件，均被认为与研究药物无关。患者eGFR从基线到试验结束的变化 (1.2 mL/min) 无临床上的意义。
　　
　　在随后2018年的美国肝病学会年会上，一项Ⅱ期开放标签单臂临床研究评估了索磷布韦/维帕他韦在透析患者中的疗效和安全性6。59名HCV基因型1–6感染合并血液透析或腹膜透析的ESRD患者接受每日一次索磷布韦/维帕他韦（400 mg / 100 mg）治疗12周。总体SVR12为95%（56/59），在未取得SVR12的3例患者中，有2例在治疗后第4周出现了病毒学复发（其中1例过早中止治疗），1例患者在治疗后第4周取得SVR后死于自杀。常见的不良事件为头痛（17％），疲劳（14％），恶心（14％）和呕吐（14％）。11例患者发生严重不良事件（19％），全部与索磷布韦/维帕他韦无关。
　　
　　2019年的欧洲肝病学会年会上，WL Chuang等人评估了来迪派韦/索磷布韦在接受透析丙型肝炎患者中的疗效和安全性7。来自中国台湾，意大利，德国，美国和比利时共21个研究中心的95例基因型1,2,4,5,6 HCV感染同时接受透析的患者，基因1型、初治无肝硬化的患者接受来迪派韦/索磷布韦 8周方案治疗，肝硬化患者接受24周方案，其余患者均接受12周方案。总体SVR12为94%（89/95），6例未取得SVR12的患者在治疗期间死亡，1例死于心脏骤停，1例死于肠缺血，2例死于猝死，1例死于肺栓塞，1例患者死亡未归类，没有死亡病例被认为与来迪派韦/索磷布韦有关。最常见的不良事件是肌肉痉挛、鼻咽炎和头痛，13％的患者发生严重不良事件，均与来迪派韦/索磷布韦无关。
　　
　　随着大量的研究证据被报道，基于索磷布韦的方案在严重肾功能不全以及接受透析丙型肝炎患者中的疗效及安全性已得到了广泛的证实。美国FDA批准对基于索磷布韦的方案（包括来迪派韦/索磷布韦、索磷布韦/维帕他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦）产品说明书进行修改，对于患有轻度，中度或重度肾功能不全的患者，包括需要透析的ESRD患者，无需进行剂量调整。AASLD也对其指南进行了更新，推荐索磷布韦/维帕他韦 12周治疗HCV基因1-6型感染的CKD4-5期患者。
　　
　　严重肾功能不全丙肝患者治疗再添新方案，在过去，严重肾功能不全丙肝患者的治疗一直是一个难点问题。特别是对于合并肾功能不全的失代偿肝硬化丙肝患者，各大指南均明确指出，肝功能严重受损（Child Pugh B/C级）的患者及无法密切随访的轻度肝损患者不应接受含蛋白酶抑制剂（PI）方案（如艾尔巴韦/格拉瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦等）进行治疗。
　　
　　随着以索磷布韦为基础的方案（来迪派韦/索磷布韦、索磷布韦/维帕他韦）经美国FDA获批用于严重肾功能不全的患者，进一步满足了该部分患者的治疗需求。以索磷布韦为基础的方案因其不含有PI，对于严重肾功能不全合并失代偿性肝硬化的患者，是目前唯一可用的DAA方案。除此之外，以索磷布韦为基础的方案高治愈率下同时具有较好的安全性，大量研究显示其在严重肾功能不全及透析患者中均具有较好的安全性，DDI发生风险较低，与治疗肾脏疾病的药物合用更加安全放心，使该部分患者得到了极大的获益。
　　
　　HCV的治疗在近几年取得了长足的进步，在全球范围内已有超过320万患者采用以索磷布韦为基础的方案治疗。随着此次该方案获批用于严重肾功能不全的患者，进一步扩大了基于索磷布韦方案的治疗人群，推动全员治疗的实施，使消除丙肝触手可及。
　　
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