美国国家癌症研究所(NCI)对不可切除的Ⅲ期、Ⅳ期和复发性黑色素瘤的治疗方案：免疫疗法-双检查点抑制-CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂（伊匹木单抗联合纳武利尤单抗）。一.以前未经治疗的患者。在一项国际、随机、双盲试验(CheckMate 067)中，945名既往未经治疗的不可切除III期或IV期黑色素瘤患者以1:1:1的比例随机分配接受以下治疗：

　　第1组：单用nivolumab（纳武利尤单抗）3 mg/kg每2周一次加安慰剂；

　　第2组：纳武单抗（每3周1 mg/kg）加伊匹木单抗（每3周3 mg/kg，共4剂），随后每2周3mg纳武利尤单抗；

　　第3组：单独使用伊匹木单抗（每3周3 mg/kg，共4剂加安慰剂）。

　　PFS和OS是共同的主要终点。该研究旨在比较纳武单抗联合伊匹木单抗与伊匹木单抗单药治疗以及纳武利尤单抗单药治疗与伊匹木单抗单药治疗的组合；该研究无法比较ipilimumab（伊匹木单抗）加nivolumab（纳武利尤单抗）与nivolumab（纳武利尤单抗）的组合。

　　根据在中心实验室通过免疫组织化学检测（阳性与阴性或不确定）、BRAF突变状态（V600突变阳性与野生型）和美国癌症联合委员会分期评估的肿瘤PD-L1状态对患者进行分层。

　　基线特征包括74%ECOG PS为0的患者；36%的LDH升高；31.5%有BRAF突变；58%患有M1c疾病。少数患者(23.6%)患有PD-L1阳性肿瘤。

　　前瞻性定义的PFS联合主要分析发生在所有患者至少9个月的随访之后。单独使用nivolumab（纳武利尤单抗）或与ipilimumab（伊匹木单抗）联合治疗导致PFS明显长于单独使用ipilimumab（伊匹木单抗）。结果在预先指定的分层因素中是一致的。纳武利尤单抗的中位PFS为6.9个月（95%CI，4.3-9.5），纳武利尤单抗加伊匹木单抗的中位PFS为11.5个月（95%CI，8.9-16.7），伊匹木单抗的中位PFS为2.9个月（95%CI，2.8-3.4）。

　　前瞻性指定的OS联合主要分析将在28个月时进行。有467人死亡，此时纳武利尤单抗组的OS率为59%，联合组为64%，伊匹木单抗组为45%（联合组与伊匹木单抗组的HR死亡，0.55[98%CI，0.42–0.72；P<.001]；纳武利尤单抗与伊匹木单抗的HR死亡0.63[98%CI，0.48–0.81；P<.001])。

　　在一项至少随访36个月的描述性分析中，发现了以下数据：

　　纳武利尤单抗组的OS率为52%，接受联合治疗的患者为58%，伊匹木单抗组为34%。

　　联合组未达到中位OS（95%CI，38.2个月-未达到）。单药nivolumab（纳武利尤单抗）和ipilimumab（伊匹木单抗）组的中位OS分别为37.6个月（95%CI，29.1–未达到）和19.9个月（95%CI，16.9–24.6）。

　　联合用药与伊匹木单抗的HR死亡率为0.55（99.5%CI，0.45–0.69；P<.001）；对于nivolumab（纳武利尤单抗）与ipilimumab（伊匹木单抗），HR为0.65（99.5%CI，0.53–0.80；P<.001）。

　　AE在联合组中最高，需要仔细监测。纳武利尤单抗组16.3%的患者、易普利单抗组27.3%的患者和联合组55%的患者发生3至4级治疗相关AE。治疗中止的最常见原因是两个单药治疗组的疾病进展——49%的纳武单抗和65%的伊匹木单抗。联合组中最常见的停药原因是毒性（38%）。

　　报告了四例与治疗相关的死亡，这些死亡归因于中性粒细胞减少症（纳武单抗组）、结肠穿孔（伊匹木单抗组）、肝坏死和自身免疫性心肌炎（伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗）。

　　对3年时与OS相关的PD-L1表达水平的分析表明，单独的表达水平是OS预测性较差的生物标志物。

　　二.黑色素瘤转移到大脑。在一项开放标签、多中心II期试验（CheckMate 204[NCT02320058]）中，至少有一个可测量的、未经照射的脑转移的患者有资格接受系统性双重免疫治疗。不需要资格对于立即干预，在研究治疗的14天内没有神经系统体征或症状，并且没有使用糖皮质激素。患者之前可能接受过立体定向放射外科手术或切除多达三个脑转移瘤。不需要阳性PD-L1表达。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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