PD-L1单抗Durvalumab中加入CTLA-4单抗曲美木单抗治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的的生物制剂许可申请(BLA)。此外，Durvalumab在该适应症中的补充BLA也已提交，其新颖的剂量和组合时间表被称为STRIDE方案(Single T Regular Interval D)。

　　该申请的基础是HIMALAYA三期试验(NCT03298451)的最终结果。这项随机、开放标签、多中心的全球研究旨在评估Durvalumab+曲美木单抗和Durvalumab单药组合与索拉非尼(Nexavar)相比，在治疗以前没有系统治疗的不可切除的HCC患者方面的有效性和安全性。

　　基于组织病理学确认的肝细胞癌患者均可报名参加。要符合试验条件，必须事先没有对HCC进行系统治疗，巴塞罗那诊所肝癌B期，不符合局部治疗或C期，Child-Pugh评分为A级，以及在入组时ECOG表现为0或1。

　　总的来说，1171名患者被随机分配到Durvalumab/曲美木单抗(n=393)、单用Durvalumab(n=389)和单用索拉非尼(n=389)。患者被随机分配到STRIDE方案，每4周1500毫克的Durvalumab，每天两次400毫克的索拉非尼，或每4周75毫克的曲美木单抗加1500毫克的Durvalumab。HIMALAYA研究的主要终点是Durvalumab/曲美木单抗与索拉非尼的OS，次要终点包括无进展生存期(PFS)、根据RECIST v.1.1标准的客观反应率(ORR)、疾病控制率、反应时间(DOR)和安全性。

　　所有组别中确认为进展性疾病(PD)的患者，如果从其指定的治疗中获益并符合PD的治疗标准，可以根据研究者的意见继续接受其指定的治疗。如果患者因疾病进展而中止治疗，他们将进入生存随访。那些因毒性或症状恶化而中止治疗的患者，或开始接受后续抗癌治疗的患者，将进行肿瘤评估，直到确认PD为止，并将进行生存随访。

　　Durvalumab/曲美木单抗组的中位随访时间为16.1个月，Durvalumab组为16.5个月，而索拉非尼组为13.3个月。在数据截止时，分别有66.7%、72%和75.3%的患者死亡。该试验显示，与作为一线治疗的索拉非尼(Nexavar)相比，Durvalumab加曲美单抗的治疗显示了总生存期的显著改善。这些研究结果在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上发表。

　　在数据截止时，研究结果显示，Durvalumab和曲美木单抗的组合导致OS相对于索拉非尼的显著改善，达到了研究的主要终点(HR，0.78;96%CI，0.65-0.92;P=.0035)。Durvalumab也显示了与索拉非尼相比非劣质的OS(HR，0.86;96%CI，0.73-1.03)。使用Durvalumab/曲美木单抗的中位OS为16.4个月(95%CI，14.2-19.6)，使用Durvalumab为16.6个月(95%CI，14.1-19.1)，而使用索拉非尼为13.8个月(95%CI，12.3-16.1)。

　　研究结果还显示，使用Durvalumab/曲美木单抗的24个月OS率为40.5%，Durvalumab为39.6%，索拉非尼为32.6%，36个月OS率分别为30.7%、24.7%和20.2%。Durvalumab/曲美木单抗组的中位PFS为3.8个月(95%CI，3.7-5.3)，Durvalumab单药为3.7个月(95%CI，3.2-3.8)，而索拉非尼单药为4.1个月(95%CI，3.8-5.5)。Durvalumab和曲美木单抗组合报告的ORR(20.1%)高于Durvalumab(17.0%)或索拉非尼(5.1%)。中位DOR分别为22.3个月、16.8个月和18.4个月。总体而言，接受STRIDE方案治疗的患者与索拉非尼相比，死亡风险降低了22%(HR 0.78，96.02%CI，0.65-0.93;P=0.0035)。这些患者中约有31%在3年后仍然活着，而接受索拉非尼治疗的患者中只有20%。

　　在安全性方面，没有发现新的信号。总共有25.8%的Durvalumab/曲美木单抗患者、12.9%的Durvalumab患者和36.9%的索拉非尼患者出现3级或4级治疗相关的不良反应(TRAEs)。此外，3级或4级肝脏TRAEs分别发生在5.9%、5.2%和4.5%的患者身上。共有17.5%的Durvalumab/曲美木单抗患者报告了严重的TRAE，而Durvalumab患者中的8.2%和索拉非尼患者中的9.4%。2.3%、0%和0.8%的患者发生了5级TRAE。没有发生食管静脉曲张出血的TRAE，但有8.2%的Durvalumab/曲美木单抗患者、4.1%的Durvalumab患者和11.0%的索拉非尼患者的TRAE确实导致试验中止了。HIMALAYA 3期试验显示，在这种情况下，在Durvalumab的基础上加入单一引物剂量的曲美木单抗，获得了前所未有的3年总生存率，突出了这种方案改善长期生存结果的潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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