多塔利单抗是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用。该药通过靶向PD-1/PD-L1(存在于人体免疫细胞和一些癌细胞上的蛋白质)的细胞途径发挥作用。该药在美国和欧盟已被批准作为单药用于使用含铂方案或在使用含铂方案后出现进展的dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者。

　　此次两项监管决定都是基于单臂1期GARNET试验的数据，该试验评估了多塔利单抗单药在多种肿瘤类型中的应用，包括2组子宫内膜癌患者。GARNET研究(NCT02715284)分多部分进行，第1部分作为剂量探索部分，第2A部分由固定剂量的安全试验组成。研究的2B部分包括dMMR/MSI-H(队列A1;n=129)和MMRp/MSS子宫内膜癌(队列A2;n=161)患者的扩展队列。研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准和盲法独立中央审查(BICR)的ORR和反应时间。

　　要符合A1和A2队列的入选资格，患者必须在铂类双药治疗中或之后出现进展，之前接受过2种或更少的复发或晚期疾病治疗，并且在基线时有可测量的疾病。患者还需要对抗PD-L1药物不敏感。患者可以根据当地的MMR/MSI检测结果进行筛选，通过使用免疫组化(IHC)、聚合酶链反应或在当地认证实验室进行的下一代测序(NGS)。然而，患者队列分配是基于MMR IHC结果。研究参与者每3周接受500毫克的静脉注射(IV)多塔利单抗，持续4个周期，此后每6周接受1000毫克的静脉注射，直到疾病进展。

　　在事后分析中，和TMB状态是一个探索性的生物标志物，使用Foundation One测试确定。TMB-H状态被定义为有10个或更多的突变/巨基，TMB-L状态被定义为有少于10个突变/巨基。截至2020年3月1日的数据截止日，共有129名dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者和161名MMRp/MSS疾病患者入组，并接受了多塔利单抗治疗。这些人群分别构成了队列A1和A2的安全人群。主要疗效人群包括那些在研究中随访时间达到或超过24周，并且在基线时至少有一个可测量病变的人，根据BICR。总的来说，有105名dMMR/MSI-H疾病患者和156名MMRp/MSS疾病患者可用于分析评估。

　　患者的中位年龄为64岁(范围为30-86)。大多数dMMR/MSI-H状态的患者在初诊时有FIGO I期或II期疾病(54.3%);MMRp/MSS队列中的大多数患者有FIGO III期或IV期疾病(62.8%)。就组织学而言，A1队列中的大多数患者表现为1/2级子宫内膜癌(67.6%)，而A2队列中的大多数患者表现为浆液性疾病(37.8%)。在A1和A2队列中，大多数患者以前至少接受过1次治疗(分别为62.9%和46.2%)，并且以前接受过放射治疗(分别为70.5%和60.9%)。

　　在那些患有dMMR/MSI-H的子宫内膜癌患者(n=105)中，82.9%(n=87)有TMB-H状态，12.4%(n=13)有TMB-L状态，4.8%(n=5)的TMB状态无法确定。对于那些患有MMRp/MSS疾病的患者(n=156)，90.4%(n=141)有TMB-L状态，7.0%(n=11)有TMB-H状态，2.6%(n=4)的TMB状态不能确定。dMMR/MSI-H型子宫内膜癌患者(n=100)的突变/巨基数的中位数为20.17(范围，2.52-428.69)，而MMRp/MSS型疾病患者(n=152)的突变/巨基数为3.78(范围，0-83.22)。

　　多塔利单抗在TMB-H状态的患者(n=44/98)与TMB-低(TMB-L)状态的患者(n=20/154)中引起的总反应率(ORR)为44.9%(95%CI，34.8%-55.3%)，13.0%(95%CI，8.1%-19.3%)。在那些TMB-H和错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定性高(MSI-H)状态的患者中(n=39/87)，使用该药的ORR为44.8%(95%CI，34.1%-55.9%)，而那些有dMMR/MSI-H和TMB-低状态的患者为23.1%(95%CI，5.0%-53.8%)(n=3/13)。在那些TMB-H状态和错配修复熟练(MMRp)/微卫星稳定(MSS)疾病的患者中，使用该药的ORR为45.5%(95%CI，16.7%-76.6%)，而在TMB-L状态和MMRp/MSS疾病的患者中仅为12.1%(95%CI，7.2%-18.6%)(n=17/141)。

　　预先指定的中期分析的数据显示，TMB-高状态和dMMR/MSI-H状态的患者群体有很大的重叠，TMB-H子宫内膜癌和dMMR/MSI-H子宫内膜癌对多塔利单抗的反应率相似，分别为44.9%和44.8%(n=47/105;95%CI，35.0%-54.8%)。

　　此外，患有MMRp疾病和TMB-H状态的患者使用该药物所取得的ORR与患有dMMR/MSI-H和TMB-H状态的患者所经历的ORR明显相当，分别为45.5%和44.8%。在11名MMRp/TMB-H子宫内膜癌患者中，所有患者都有MSI和POLe测试结果，根据Foundation Medicine的NGS测试，一名患者是MSI-H，一名患者的MSI得分居中;9名患者是MSS。11名患者中没有人发现POLe外切酶域的突变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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