培米替尼是一种靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂，IC50值小于2nM。还在体外抑制FGFR4的浓度比抑制FGFR1、2和3的浓度高约100倍。通过激活FGFR扩增和融合导致FGFR组成型激活，从而抑制FGFR1-3磷酸化和信号传导并降低细胞活力。本构FGFR信号可以支持恶性细胞的增殖和存活。培米替尼在具有FGFR1，FGFR2或FGFR3改变的人类肿瘤的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性，从而导致本构FGFR激活，包括表达患者的胆管癌异种移植模型致癌性FGFR2-Transformer-2 beta同源物(TRA2b)融合蛋白。

　　由于胆管癌侵袭性强、预后差，很多患者在确诊时已失去手术机会。而晚期胆管癌系统治疗方案极其匮乏，一线标准化疗的客观缓解率（ORR）仅15-26%，常发生耐药，且无标准二线治疗方案。而培米替尼二线治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者疾病控制率（DCR）高达88.2%，可以说是拯救患者于水火中了。

　　前期研究表示，在分析胆道肿瘤突变谱后，有超过50%的患者携带可靶向的基因变异，其中突变频率较高的基因变异包括FGFR1/2/3基因融合/扩增变异，其中大约9-14%的患者携带FGFR2基因融合。而获批的培米替尼是一款针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，临床前研究中就发现该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有高选择性的药理活性。

　　相关临床试验（FIGHT-202）的结果也于近期发表在了国际著名临床学术期刊《Lancet Oncol》（柳叶刀·肿瘤）上，这一项开放标签、单臂、国际多中心2期临床研究，揭示携带FGFR2基因融合的胆管癌患者，在二线治疗时接受培米替尼后的客观缓解率（ORR）可达35.5%，DCR为88.2%，中位无进展生存期（mPFS）6.9个月，中位总生存期（mOS）21.1个月。培米替尼靶向治疗显著延长患者的总生存期，给患者带来显著获益。本次研究中，一共有146例经一线治疗无效的晚期胆管癌患者参与。研究人员将他们分为了三组：A组患者携带FGFR2融合(107例)，B组患者携带其他FGF/FGFR基因突变(20例)，C组患者则没有携带FGF/FGFR基因突变(18例)。结果显示，培米替尼在A组中表现优异：相比其他两个组，PFS和总体生存期（OS）均大幅延长（PFS,A组：6.9个月，B组：2.1个月，C组：1.9个月；OS,A组：21.1个月，B组：6.7个月，C组：4.0个月）。对于携带FGFR2融合的患者，培米替尼的效果远好于化疗，是患者生存获益的最佳选择，可以说是胆管癌精准治疗中具有里程碑意义的新药。

　　培米替尼常见不良反应腹泻、恶心、口味变化、呕吐、食欲不振、减肥、便秘、胃痛、口疮、口干和/或皮肤干燥;尿量减少;或心跳加快。指甲炎、脱发、头疼、疲劳、关节痛、尿痛、四肢或者关节肿痛。视力模糊、眼球漂浮物、看到闪光或其他视力变化，肌肉痉挛、麻木或口干舌燥。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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