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哌柏西利/爱博新(PALBOCICLIB)治疗乳腺癌的作用机制和研究数据

时间:2022-08-01 11:19 来源:药品咨询 作者:康必行-小玲

  哌柏西利在乳腺癌中的作用机制:CDK 4/6通过靶向视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白调控细胞周期。Rb主要通过与E2F结合,从而抑制细胞G1期向S期的转变,但只有磷酸化的Rb才能介导细胞增殖。哌柏西利作为CDK4/6抑制剂,通过抑制cyclin D的结合干扰Rb的磷酸化,从而抑制肿瘤细胞的增殖。  

哌柏西利

  I期临床研究

  探索了哌柏西利(PD0332991)联合来曲唑在绝经后、ER+/HER2-的转移性乳腺癌患者一线治疗的安全性和耐受性。通过2阶段的剂量递增研究,明确了哌柏西利联合来曲唑耐受性良好,两者之间无药物相互作用,最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲乏。基于DLTs和总体安全性数据,明确哌柏西利125mgqd3/1(用药三周,停一周)联合来曲唑2.5mg每日口服为最佳方案。

  II期临床研究

  在I期临床研究数据支持之下,II期临床研究PALOMA-1于2009年正式启动入组,探索哌柏西利联合来曲唑一线治疗绝经后、ER+/HER2-的复发转移性乳腺癌的疗效和安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS.该研究最初设计了两个平行队列,试图同时探索哌柏西利疗效的生物标记物。一个队列(n=66例)仅要求分子分型为ER+/HER2-,另一个队列(99例)同时还要求存在cyclinD1扩增(CCND1)和/或p16缺失(INK4A或CDKN2A)。两个队列均1:1随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组。但是计划外的中期分析显示,这两个队列中的哌柏西利获益相似,因此两个队列数据最终被合并分析。

  PALOMA-1的首次分析结果于2014年12月在线发表于LANCETONCLOGY杂志。中位接近30个月的随访结果显示,联合哌柏西利治疗可以延长10个月的PFS(中位PFS:20.2个月对比10.2个月),降低52%的风险(HR=0·488,95%CI0·319–0·748;单侧p=0·0004)。

  基于PALOMA-1研究的优异表现,2015年2月美国FDA加速批准哌柏西利联合来曲唑作为绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线内分泌治疗。但是FDA同时要求,由于这是基于PFS结果的加速批准,是否继续批准取决于III期临床研究PALOMA-2试验的结果。

  而验证哌柏西利一线治疗的疗效和安全性的PALOMA-2临床试验已于2013年启动入组,666例ER+/HER2-的绝经后复发转移乳腺癌2:1随机分为哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组,主要研究终点仍为研究者评估的PFS.

  中位23个月的随访结果于2016年11月首次在线发表于新英格兰医学杂志(NEJM),联合哌柏西利治疗延长了10.3个月的PFS(中位PFS:24.8个月对比14.5个月),降低42%的风险(HR=0.58;95%CI,0.46to0.72;P<0.001)。更新的38个月的随访结果也再次证实了哌柏西利的疗效,中位PFS从14.5个月延长至27.6个月。PALOMA-1和PALOMA-2的亚组分析均显示,哌柏西利在有无内脏转移和有无骨转移患者均可以带来显著获益。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:哌柏西利/爱博新(PALBOCICLIB)的适应症及合理用药要点说明

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(责任编辑:康必行-小玲)
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