索马鲁肽/司马鲁肽(SEMAGLUTIDE)有30多个氨基酸，其在结构上的主要特点包括对DPP-4水解酶催化位点的氨基酸进行了替换（Aib⁸），在氨基酸Lys2⁶上通过spacer接枝了十八碳链烷基二酸，以结合白蛋白，延缓肾脏清除。从结构上看，这个十八碳链酸应该与口服吸收相关，不过网上快速查到的文章尚未提及。

　　上世纪90年代至本世纪初，小分子量蛋白和多肽药物口服制剂领域活跃着两家美国公司，Emisphere和Nobex，分别采用两项代表性技术。前者开发了一类带有羧基的脂溶性分子，叫作“delivery molecules”，实际上也是一种作用于小肠壁的吸收促进剂，混合于蛋白多肽药物；这一技术正是口服索马鲁肽采用的方法。后者是将脂溶性长链共价键接枝于被递送的蛋白或多肽药物，以促进吸收。

　　对于口服索马鲁肽/司马鲁肽，人们乐观的期待还缘于将此看作一个开端，认为既然首个上市，改进的产品会接踵而来。其实，按照Emisphere的策略，进一步提高的空间极其有限。比如，有朋友提议开发更加有效、同时时间分辨率更好的吸收促进剂，以提高口服多肽药物的生物利用度和安全性。这一想法的误区在于给药的时间窗口是由服药前食物消化吸收的时间以及药物的空胃时间决定的，吸收促进剂无法改变。同时，吸收促进剂的效率是由小肠壁无差别通透的安全极限制约的，过强的吸收促进剂不宜使用。即便跳出Emisphere的混合制剂策略，开发与多肽药物的络合稳定常数更大的吸收促进剂，以提高多肽的特异性吸收；多肽的改构却有着更多的限制。

　　虽然口服索马鲁肽/司马鲁肽在技术上不像近日许多点赞文章这般乐观，其作为第一个口服多肽药物的治疗和商业影响均不容忽略。其适应症——二型糖尿病更是一个需要终生服药的大病种，讨厌注射同时又能够承受剂量增加百倍的经济负担的患者应不在少数。至于，必须前后分别空腹6小时和0.5小时的服药要求，对于每日一剂的药物应该不是太大的障碍。每日早晨服药自然可满足6小时空腹，不需做出额外努力；而服药后的半小时空腹（确保药物空胃，不与食物混合）时间也不算太长。

　　从商务上看，口服索马鲁肽对GLP-1受体激动剂的注射剂的冲击应不像点赞文章描述的那样大。首先，诺和诺德自己同时推出了索马鲁肽每周一针注射剂，说明注射剂的市场不会被颠覆。每周一针注射和每日一次口服作为诺和诺德前后推出的一对产品却会对市场上现有的GLP-1受体激动剂带来冲击，甚至诺和诺德自家的每日一针利拉鲁肽可能也在受冲击之列。依我估计，口服索马鲁肽不会限制更好的GLP-1受体激动剂，比如作用周期更长，血药浓度更平稳，副反应更轻的产品。GLP-1受体激动剂的优势之一在于其药理学智能性——只在血糖过高时发挥药效，血糖不高时没有降糖作用，确保不引起血糖过低。其主要缺点之一是噁心、腹泻、呕吐等副反应，且副反应与血药浓度相关（每周一针艾塞那肽的副反应低于其每日两针的制剂说明了这一点）。单次注射药效更长（比如每月一针）且血药浓度平稳的注射剂可最有效地发挥GLP-1受体激动剂的优点，避免缺点，与诺和诺德的两个新产品形成互补。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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