莫博替尼(MOBOCERTINIB/TAK-788)的设计和发现包括结构设计和结构活性关系的开发，各种体外和体内非临床测定的验证。EGFRex20ins突变体的构象类似于ATP结合位点中WT-EGFR的构象，结合位点中没有氨基酸取代，因此解决选择性是具有挑战性的。作者发现在NPG插入时，P环和C螺旋都移动，使结合口袋变小。可以靶向未被奥希替尼利用的结合位点，来靶向αC螺旋附近蛋白质之间的结构差别，以此获得选择性。

　　与阿法替尼和奥希替尼一样，莫博替尼旨在与EGFR中的半胱氨酸797形成共价相互作用。与可逆结合机制相比，因为只有少数激酶在等效位置具有半胱氨酸，这种不可逆结合机制具有持久的EGFR激酶活性抑制，较好的选择性。外显子20中的氨基酸插入导致C螺旋转变为EGFR的活性构象，这种改变与ATP结合袋相距甚远。EGFRex20ins NPG突变体中的奥希替尼对接模型揭示了一个未占用的口袋，可通过嘧啶环上的取代进入。Mobocertinib的异丙酯专门设计用于与该口袋内的“gatekeeper”残基相互作用，并探测EGFR ex20ins突变体和WT EGFR之间的构象差异。与奥希替尼相比，这一关键结构特征导致对EGFR ex20ins突变体的亲和力增加。

　　EGFRex20ins突变的NSCLC是一种危及生命的疾病，为罕见突变，目前尚无上市的口服靶向治疗药物。Mobocertinib是一种专为满足这一需求而设计的不可逆TKI。与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼相比，Mobocertinib可抑制EGFRex20ins突变体(IC50 s 4.3–22.5 nmol/L)，对WT-EGFR具有较好的选择性。Mobocertinib在患者来源的异种移植和NPH、ASV和SVD EGFR ex20ins突变NSCLC的鼠原位模型中具有良好的耐受性并表现出持续的剂量依赖性抑制肿瘤生长活性。在LU0387 NPH肿瘤模型中，莫博替尼和奥希替尼同等剂量相比，具有更强的体内抑制肿瘤增长活性。总之，临床前数据表明，Mobocertinib是一种泛突变选择性不可逆EGFR TKI，具有针对临床相关EGFR突变的广谱体外和体内活性。基于其有利的临床前药代动力学和毒性特征，Mobocertinib被选择用于临床开发用于治疗EGFRex20ins突变的NSCLC患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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