达拉非尼/达拉菲尼(DABRAFENIB)是一种靶向BRAF酪氨酸激酶抑制剂。它对BRAF V600E,BRAF V600K和BRAF V600D突变型黑色素瘤的IC50值分别为0.65，0.5和1.84nM。达拉非尼抑制野生型BRAF和CRAF的IC50值分别3.2和5.0 nM，在较高浓度是可抑制其他激酶例如SIK1，NEK11，和LIMK1活性。部分BRAF基因突变，包括BRAF V600E，可导致组成型激活BRAF激酶，刺激肿瘤细胞生长。达拉非尼在体外和体内都对BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞显示出抑制活性。

　　达拉非尼与曲美替尼分别靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶；联合使用与任一药物单独使用相比，对BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞株在体外有更大抑制作用，对BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长抑制作用更强。

　　对无脑转移和存在脑转移晚期皮肤黑色素瘤患者的一线治疗推荐中，BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案也均由2019版CSCO指南中的Ⅱ级专家推荐升级为2020版CSCO指南的Ⅰ级专家推荐（无脑转移为1类证据），且BRAF抑制剂单药方案推荐均相应降级——Ⅰ级降为Ⅱ级；晚期肢端黑色素瘤与皮肤黑色素瘤治疗推荐一致；晚期黏膜黑色素瘤中仍为Ⅱ级专家推荐。

　　2019年8月，COMBI-d研究（D+T对比D）和COMBI-v研究（D+T对比维莫非尼）汇总分析的5年随访数据发表于《新英格兰医学杂志》，显示双靶治疗可以为约1/3的患者带来5年的长期生存获益。且值得注意的是，其中19%的患者治疗后获得了完全缓解（CR），而这部分人群的5年总生存（OS）率达到了71%。安全性方面，相较于单靶治疗，双靶方案也并未增加不良事件发生率，为指南推荐和临床应用实践都注入了强大底气。更重要的是，IIa期研究2019年分析数据显示，达拉非尼+T用于中国初治/经治黑色素瘤患者客观缓解率（ORR）达65.9%，中位无进展生存期（PFS）达10.3个月，证实了双靶方案在中国患者中的获益与国际研究高度一致，赋予了国内学者极大信心。随后，D+T治疗BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤适应症于2019年12月在国内获批，共同推进了BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案在2020版CSCO指南推荐的晋级。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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