一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究。在12个医疗中心进行入组。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性肝内胆管细胞癌、肝外胆管细胞癌或胆囊癌患者；患者年龄≥18周岁；PS评分0-1分，基于RECIST1.1标准至少有一个可测量病灶。

　　符合入组标准的患者，按照1:1的比例随机分为瑞戈非尼组或安慰剂组。瑞戈非尼的治疗剂量为160mg，口服，每日一次，安慰剂剂量与此相似。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究不进行分层，不允许进行交叉，允许进行剂量的再爬坡，但患者的最低治疗剂量不得低于80 mg。若患者终止治疗超过4周后，不良反应仍然未能恢复到基线水平，则永久终止治疗。研究在第6周、第12周、第18周进行疗效评估，随后每8周进行一次疗效评估。

　　本研究的主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、DCR及安全性。研究假设患者接受瑞戈非尼治疗后，可将PFS由1.5个月提升至3.0个月，相应的HR=0.5，α和把握度分别设定为0.1和0.8。考虑脱落率的影响后，研究共需要纳入66例患者。

　　从2014年5月至2018年2月，共计66例患者纳入本研究，两组分别入组33例数据，截止时间为2019年4月，全组中位随访时间为24个月，研究截止时，两组分别有3例患者仍然存活。两组患者基线特点均衡可比。全组以男性为主，中位年龄60岁，病灶部位相似，但瑞戈非尼组肝内胆管细胞癌患者比例略高，吉西他滨联合铂类药物是最常见的一线治疗方案，约半数的患者既往接受超过两种及以上治疗方案。

　　患者中位治疗持续时间在瑞戈非尼组和安慰剂组分别为11周和6.3周，瑞戈非尼组分别有73%和3%的患者因疾病影像进展或临床进展而导致治疗中止，在安慰剂组，这一数据分别为91%和0%。瑞戈非尼组的33例患者中，14例患者剂量降低至120 mg，6例患者进一步降低至80 mg；安慰剂组的33例患者中，有5例患者出现剂量降低。

　　安全性：两组分别有36.3%和24%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应，差异无统计学意义。两组分别有79%和55%的患者出现至少一种任何级别的治疗相关不良反应，研究未出现非预期的安全信号，且安全性与既往报道一致。瑞戈非尼组最常见的3

　　疗效：两组均没有出现CR或PR的患者。DCR率在ITT人群中分别为70%和33%，差异有统计学意义，P=0.002。数据分析时，所有患者均出现终点事件，两组中位PFS分别为3.0个月和1.5个月，HR=0.49，P=0.004，6个月PFS率分别为21%和3%。亚组分析显示，在不同部位的胆管癌患者中，瑞戈非尼均显示了较安慰剂组更好的疗效。携带FGFR融合的患者，接受瑞戈非尼治疗的中位PFS为10.6个月。

　　瑞戈非尼组分别有55%和99%的患者，疾病进展后，后续接受了一种或两种治疗，这一比例在安慰剂组分别为32%和3%。数据分析时，两组中位OS分别为5.3个月和5.1个月，HR=0.77。由于研究过程中，OS的比例风险并不恒定，因此这一数据的解释需要慎重。12个月的OS率分别为30%和15%，携带FGFR融合的患者，接受瑞戈非尼治疗的中位OS为26.1个月。

　　对于转移或不可切除的胆管癌患者，瑞戈非尼二线或三线治疗可改善患者的PFS及肿瘤控制率。瑞戈非尼是一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已经被批准在转移性结直肠癌、局部晚期或转移性胃肠道间质瘤及不可切除的肝癌患者中应用，其靶点包括VEGF1-3、TIE2、KIT、RET及FGFR等靶点，该研究发现，对于一线接受吉西他滨联合铂类药物治疗进展的患者，接受瑞戈非尼可以给患者带来一定程度的获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞戈非尼/瑞格非尼(REGORAFENIB)对转移性骨肉瘤有何作用？

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