阿西替尼/阿昔替尼(AXITINIB)在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。体外试验与小鼠体内模型试验显示阿西替尼可抑制VEGF介导的内皮细胞增殖与存活；在荷瘤小鼠模型中，阿西替尼可抑制肿瘤生长及VEGFR-2的磷酸化。

　　AXIS试验中，阿西替尼已经被证实作为二线治疗药物，在接受了舒尼替尼、贝伐单抗加干扰素-a、替西罗莫司或细胞因子等一线治疗后的患者中，对比索拉菲尼有更好的疗效。试验中阿西替尼组患者中位无进展生存期显著延，阿西替尼6.7月vs.索拉菲尼4.7月。AXIS试验提示那些无明显高血压等副作用的患者可提高阿西替尼治疗剂量。接下来的研究也发现提高剂量后患者血药浓度可达到疗效范围。目前试验中阿西替尼的剂量成为临床使用标准。

　　AXIS试验亚组分层分析发现，阿西替尼主要在未接受过VEGF靶向治疗的患者中发挥疗效，比如先前细胞因子治疗患者PFS阿西替尼12.1月vs.索拉菲尼6.5月(HR 0.464 p<0.0001)。同样的现象在先前仅接受替西罗莫司治疗患者中也有发生，尽管由于患者数量较少统计学未达到显著差异（中位PFS10.1月vs.5.3月,HR 0.511,p=0.1425)。然而，先前接受舒尼替尼治疗的患者中位PFS只有4.8月vs.索拉菲尼3.4月(HR 1.147,p=0.6366)，统计学虽然有显著差异，但差异幅度相对较小。先前接受贝伐单抗的患者，阿西替尼与索拉菲尼疗效相似(4.2vs.4.7 HR 1.147,p=0.6366)。

　　因此AXIS试验结果推测：未接受VEGFR靶向治疗患者中，阿西替尼可能是最有效的药物。AGILE试验就是为证实这个假设而设计。这个研究是开放式国际多中心3期临床随机对照试验，对比阿西替尼和索拉菲尼在未接受过治疗的mRCC患者中的疗效。试验入组标准包含以下至少一个条件：透明细胞癌；RECIST法可观测肿瘤；一般状态良好；先前未接受治疗，如曾接受细胞因子治疗，则治疗后至少6月后才复发；无难治性高血压。参与试验患者按照2:1随机分入阿西替尼或索拉菲尼治疗组，并按ECOG身体状态分层。索拉菲尼组剂量：400mg每日两次，试验中不得增加药物剂量；阿西替尼组初始剂量为5mg每日两次，如无2级以上副反应发生，可以增加药物剂量，这种试验剂量方法在AXIS试验中有效，但很可能会引起对阿西替尼组有利的偏倚。

　　试验的评估项目是PFS，这是研究中经常用来替换治疗反应率评估系统的项目，因为CR PR在这类药物疗效评估较困难，尤其是在转移性病灶软化或囊性变但体积却增大的情况。其次，治疗反应率和反应时间也有一定主观性，同时与总生存率、药物安全性有关。试验的检定力计算认为90%可能性得出下面结果：阿西替尼PFS 9.8月vs.索拉菲尼5.5月，HR 0.56单侧p=0.025，样本量估算需247名患者。这个4.3月的生存期延长说明阿西替尼可比索拉菲尼延长PFS 78%，试验估测索拉菲尼PFS仍是过去的数据5.5月，虽然最近的研究已经证明索拉菲尼的PFS已经高了很多。因此这个估测现在回顾看来有些过于乐观。

　　AGILE研究最后共288名患者入组，其中192人阿西替尼组，96人索拉菲尼组，随机分组，阿西替尼组3人退出。两组患者基本临床资料匹配。中期分析计划在80例患者死亡或病情进展后进行，数据监测委员会随后增加病情进展例数为169。结题报告分析在171例死亡病例或病情进展后，大部分患者在结题时停止治疗。

　　这项试验未能达到预期目标。两组PFS未能达到统计学显著差异，阿西替尼组10.1月(95%CI 7.2-12.1)vs.索拉菲尼组6.5月(4.7-8.3)，单侧p=0.038。预先设定的亚组分析显示，ECOG评分=0的阿西替尼组患者PFS有获益。阿西替尼组虽然有更多治疗反应率，但未发现CR患者。两组患者因药物毒性减低剂量例数相似，极少数患者因毒副作用停药。虽然两组总生存率不太可能有差异，但患者总生存率仍然不高。基于患者报告的临床结局两组相似。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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