FDA批准达拉非尼（Tafinlar，dabrafenib）与曲美替尼（Mekinist，trametinib）联合用于治疗BRAF V600E突变，年龄≥6岁、不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后进展，且没有满意的替代治疗方案。达拉非尼联合曲美替尼不适用于野生型BRAF实体瘤患者。

　　本次FDA批准主要是基于BRF117019（ROAR），NCI-MATCH和CTMT212X2101（X2101）的3项临床研究的数据。并得到了COMBI-d、COMBI-v和BRF113928（在黑色素瘤和肺癌的研究已经在产品标签中描述）的结果支持。ROAR研究是一项多队列、多中心、非随机、开放标签研究，招募了经初筛携带BRAF V600E突变的成年患者，包括高级别胶质瘤(n=45)、胆管癌(n=43)、低级别胶质瘤(n=13)、小肠腺癌(n=3)、胃肠道间质瘤(n=1)和间变性甲状腺癌。根据当地对BRAF V600E突变状态的评估纳入患者。此外，在这105例患者中有93例经中心实验室确诊携带BRAF突变。

　　单臂、开放标签NCI-MATCH研究的H组也招募了BRAF V600E突变的患者。BRAF V600E突变状态由中心或地方实验室检测确定。该研究纳入胃肠道肿瘤(14)、肺癌(7)、妇科或腹膜肿瘤(6)、中枢神经系统肿瘤(4)、下颌骨成釉细胞瘤(1)等成人实体瘤患者，黑色素瘤、甲状腺癌或结直肠癌患者被排除在外。研究者分析了这两项试验的131例患者。

　　基线特征：中位年龄为51岁，其中20%的患者年龄为65岁或以上；56%的患者为女性；85%的患者是白人，9%是亚洲人，3%是黑人；大多数患者(56%)ECOG表现状态为1，37%状态为0，6%状态为2；90%的接受过全身治疗。

　　X2101研究是一项多中心、开放标签、多队列试验，包括难治性或复发性实体肿瘤儿童患者。C部分是达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变患者的剂量递增队列。D部分为达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变低级别胶质瘤患者的扩展队列。主要衡量疗效的标准为独立评审委员会评估和RANO标准的ORR。在48例儿童患者中观察到了达拉非尼联合曲美替尼的疗效，其中34例为低级别胶质瘤，2例为高级别胶质瘤。在C、D部分中，BRAF V600E突变的低级别胶质瘤和高级别胶质瘤患者的中位年龄为10岁（范围1-17），50%为男性，75%是白人、8%是亚洲人、3%是黑人，58%的患者Karnofsky/Lansky体能状态为100。83%的患者之前接受过手术治疗，2.8%的患者之前接受过体外放射治疗，92%的患者之前接受过全身治疗。

　　在BRF117019（ROAR）和NCI-MATCH的H组研究中（共131名成人患者，包括24种肿瘤类型），达拉非尼+曲美替尼在携带BRAF V600E的实体瘤患者中总缓解率（ORR）高达80%。在最具代表性的肿瘤类型中，胆道癌的ORR为46%(95%CI，31%-61%)，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月(95%CI，5.3-20.4)；高级别胶质瘤（合并）的ORR为33%(95%CI，20%-48%)，中位DOR为13.6个月(95%CI，5.5-26.7)；低级别胶质瘤（合并）的ORR为50%(95%CI，23%-77%)，DOR范围为6个月至29个月。此外，达拉非尼联合曲美替尼在低级别浆液性卵巢癌和小肠腺癌患者中的ORR分别为80%和50%，中位DOR分别为12~42个月和7~8个月。在CTMT212X2101（X2101，共36名儿童患者）的儿童肿瘤研究中，在携带BRAF V600E的实体瘤患者中的总缓解率（ORR）为25%(95%CI，12%-42%)，78%的患者 DOR≥6 个月，44%的患者DOR≥24 个月，并表现出可接受的安全性特征。

　　不良反应

　　成人患者最常见（≥20%）的不良反应是发热、疲劳、恶心、皮疹、寒颤、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。

　　儿科患者最常见（≥20%）的不良反应是发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘和甲沟炎。

　　BRAF简介

　　BRAF基因突变是一种广谱的基因突变，在恶性实体瘤中的发生率约为7%，恶性黑色素瘤中约为40%-60%、甲状腺乳头状癌为30%-80%、晚期结直肠癌为5%-15%、肺癌2%-4%、恶性胶质瘤3%，并在多种发病率较低的肿瘤包括浆液性卵巢癌、胆管癌、胰腺癌均有一定表达。在血液肿瘤中慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多发性骨髓瘤也存在BRAF突变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉菲尼/达拉非尼(DABRAFENIB)作用机制和药理毒性

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