奥希替尼/奥西替尼(OSIMERTINIB)二线治疗非小细胞肺癌亚裔患者有显著疗效？【康必行海外医疗】

作为三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奥希替尼拥有一套成熟完备的证据体系。从AURA系列临床研究到ASTRIS真实世界研究，持续验证奥希替尼二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效确切。奥希替尼于2015年获批上市，随着全球范围内奥希替尼在多样化人群中的广泛应用，更多的真实世界数据日益成为焦点。

　　以AURA系列研究为代表的二线研究确立了奥希替尼在获得性EGFRT790M突变耐药患者中的地位。同时，AURA系列研究中奥希替尼在亚裔患者中同样具有生存获益。AURAex和AURA2研究汇总分析包括60%的亚洲患者，结果显示亚洲患者的中位总生存（mOS）长达28.3个月，数值较总人群的26.8个月更佳。AURAex研究中，亚洲患者的中位无进展生存期（mPFS）长达12.6个月。

　　AURA3研究是目前所有三代EGFR-TKI研究中唯一的Ⅲ期研究，以高质量证据确立了奥希替尼的二线治疗地位。研究纳入2/3亚裔患者，结果显示亚裔患者接受奥希替尼治疗较化疗可将疾病进展或死亡风险降低68%，mOS更是长达30.2个月。

　　中国注册Ⅱ期AURA17研究进一步在东亚患者中验证了奥希替尼二线治疗疗效。研究入组患者中87%为中国患者。结果显示疗效与AURA研究一致，并据此于2017年在中国获批上市。

　　这些临床研究具有严格入组标准，以最大限度消除各种偏移，但同时药物在更广泛人群中的作用成为难以触及的部分。随着奥希替尼应用日益成熟，真实世界研究补足了临床试验到临床实践之间的重要一环，在临床实践中检验着奥希替尼二线治疗表现。

　　一项新近由中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院教授团队发表的真实世界研究再次验证奥希替尼在一代EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变肺癌患者中的疗效。研究纳入84例一代EGFR-TKI治疗进展后接受奥希替尼治疗的患者，其中T790M阳性患者67例，阴性或未知患者17例。22例（26.2%）患者将奥希替尼作为二线以上治疗，情况较临床试验更为复杂。26例（31.0%）患者在接受奥希替尼治疗前伴中枢神经系统（CNS）转移。结果显示，至中位随访时间23.7个月（IQR为10.8～29.0个月），奥希替尼具有持续获益，mPFS长达17.0个月。

　　在至少有一个可测量病灶的60例患者中，奥希替尼治疗期间，35.0%患者达到PR，63.3%患者达到SD，客观反应率（ORR）为35.0%，DCR为98.3%。进展模式方面，大多数患者为非CNS进展，21.6%患者发生CNS进展。对不同特征患者进行分析，显示无论患者对一线EGFR-TKI治疗反应、奥希替尼应用线数、是否具有脑转移和T790M突变状态，均有较为一致的PFS获益。

　　有趣的是，研究发现获得T790M突变患者的mPFS为17.0个月，其中T790M突变阴性或未知患者的mPFS为23.5个月，二者无显著差异。因此，不同检测方法的敏感性和准确性、以及T790M突变阴性或未知患者的治疗策略也是需要继续探索的问题。该研究提供了中国真实临床复杂情境下奥希替尼二线治疗的真实世界数据，证实奥希替尼在中国EGFRT790M突变NSCLC患者二线治疗的疗效确切，mPFS长达17.0个月。

　　无独有偶，一项日本真实世界研究中奥希替尼二线治疗mPFS数据与中国真实世界研究结果相似。这项日本真实世界研究对524例EGFR突变NSCLC患者的临床病程进行梳理。其中302例患者在EGFR-TKI治疗后进行再活检，52.6%检出T790M突变。结果显示，147例T790M突变阳性患者接受了奥希替尼治疗，客观反应率（ORR）达到55.6%，疾病控制率（DCR）为88.9%。总体患者的mPFS为17.2个月。分析显示无论年龄（是否≥75岁）、治疗线数（2线vs3～4线vs≥5线）或活检方法（组织活检或液体活检），PFS均无显著差异。但是更佳的一般状况和更长的PFS相关。日本真实世界中，奥希替尼依旧显示出良好的安全性，≥3级不良事件（AE）发生率为10.2%，因AE停药率为8.2%，和AURA3结果相似。