由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼是一款口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂，可以利用肿瘤DNA损伤反应通路缺陷来杀伤癌细胞，分别于2014年12月18日和2014年12月19日在欧洲和美国被批准上市，用于治疗BRCA基因突变相关的既往接受过三种或以上化疗的晚期卵巢癌。

　　在I期单药剂量扩大试验中，60例患者，包括卵巢癌(21例)、乳腺癌（9例）、结直肠癌（8例）、黑色素瘤（4例）、肉瘤（4例）、前列腺癌（3例）、其它肿瘤（11例），其中BRCA突变的23例，既往经过多种治疗方案，接受奥拉帕尼单药治疗，剂量从10mg、2次/天递增至600mg、2次/天，最大耐受剂量是400 mg口服、2次／d。该研究总反应率47％，BRCA突变的患者临床受益率是63％。主要的不良反应包括恶心19例(32％)、疲乏18例(30％)、呕吐12例(20％)、味觉改变8例（13%）、厌食症7例（12%）以及贫血3例(5％)，以上反应都较轻，均为1-2级。

　　在另外一个I期临床试验中，50例BRCA突变卵巢癌患者（铂敏感型13例，铂耐药型24例，铂难治型13例），从20mg至600mg剂量递增，而在剂量扩展组所有患者接收200 mg、2次／d、28天周期的奥拉帕尼单药治疗，总体临床获益为46%，其中达CR/PR或CA125下降者为40%，SD为6%。中位反应持续时间为28周。值得注意的是，铂类敏感患者对奥拉帕尼有更好的反应率（铂敏感型69%vs铂耐药型45%vs铂难治型23%），分析铂敏感性与奥拉帕尼响应性之间的关系（影像学,P=0.001;CA125变化,P=0.002）。有研究比较了片剂和胶囊制剂的相对生物利用度和有效性，片剂的剂量标准化血浆最大浓度高于胶囊。Mateo等验证了维持治疗中，300 mg、2次／d的片剂剂量为最优给药方案，这个剂量将应用于后期开展的Ⅲ期试验中。

　　Ledermann报道了一项最大的II期随机临床试验结果：铂敏感的复发卵巢癌患者接受奥拉帕尼的维持治疗。铂类敏感复发性高分化浆液性卵巢癌患者在完成铂类为基础的化疗后，随机分到口服奥拉帕尼400 mg、2次／d组（136例）和安慰剂组（129例）中，奥拉帕尼组PFS提高了3.6个月(8.4月vs 4.8月，HR=0.35，P<0.001)。BRCA突变患者口服奥拉帕尼和口服安慰剂的中位PFS分别是11.2个月、4.3个月(P<0.001)。无BRCA突变患者PFS也有显著提高，但程度更小(7.4月vs 5.5月，HR=0.54，P=0.0075)。在第二次中期分析中，OS在两组并无统计学差异（HR=0.88，p=0.44），且在BRCA突变型（HR 0.73，p=0.19）及野生型亚组（HR 0.99，p=0.96）也无统计学差异。在奥拉帕尼组及安慰剂组，最常见的3级或更严重的不良事件为疲劳（7%vs 3%）和贫血(5%vs 1%)，发生严重的不良事件分别为25例（18%）和11例（9%）。

　　Kaufman的一个多中心II期临床研究纳入了298例患者，评估奥拉帕尼400 mg、2次/d用于BRCA突变晚期实体瘤患者，包括卵巢癌（193例）、乳腺癌（62例）、胰腺癌（23例）、前列腺癌（8例），其他肿瘤(12例)，主要研究终点为肿瘤反应率。全组肿瘤反应率为26.2%，其中卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌组肿瘤反应率达31.1％，12.9%，21.7%，50%。另外40％患者至少8周疾病稳定，该试验的结果成为FDA批准奥拉帕尼作为单一治疗BRCA突变晚期卵巢癌的关键。

　　从I期临床试验到II期临床试验结果，奥拉帕尼一步步证实了它的安全性和有效性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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