克唑替尼（Crizotinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗ALK、ROS1和MET原癌基因受体酪氨酸激酶的活性。

　　近日CROWN研究的中期疗效分析结果发表在新英格兰杂志上，该研究为全球III期临床研究，比较了第三代ALK-TKI劳拉替尼与第一代ALK-TKI克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效与安全性。

　　该研究纳入了296名未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，按1:1比例随机分组接受劳拉替尼（100 mg qd po）或克唑替尼（250 mg bid po）治疗，28天为一个疗程周期。两组治疗组间不交叉。

　　主要研究终点：盲法独立委员会评估（BICR）的PFS；次要研究终点：研究者评估的PFS、OS、ORR、颅内ORR和安全性。

　　结果：劳拉替尼组（n=149）vs克唑替尼组（n=147）

　　中位随访时间：18.3个月vs 14.8个月；

　　ORR:76%vs 58%；

　　12个月PFS：78%vs 39%；（HR 0.28；95%CI，0.19-0.41；P<0.001）；

　　12个月DoR：70%vs 27%；

　　颅内ORR：66%vs 20%；颅内完全缓解率（CR）：61%vs 15%

　　12个月颅内DoR：72%vs 0%；

　　12个月中枢mPFS：96%vs 60%；（HR,0.07；95%CI，0.03-0.17）

　　12个月中枢进展发生率：3%vs 33%；（HR，0.06；95%CI，0.02-0.18）

　　安全性：劳拉替尼最常见的不良事件是高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知影响。劳拉替尼相比克唑替尼有更多的3级或4级不良事件（主要是脂质水平改变）相关（72%vs 56%）。因不良事件而停止治疗的患者分别为7%和9%。

　　在生存获益方面：相比一代ALK-TKI克唑替尼，第二/三代ALK-TKI均显示了更长的mPFS。

　　阿来替尼mPFS达34.8个月，是目前CSCO指南中晚期ALK突变NSCLC患者一线治疗优先推荐方案。ASCEND-8研究亚洲人群数据中，改变塞瑞替尼用药方式（450 mg/d随餐口服），3年PFS率达58.9%；在CROWN研究中，劳拉替尼中位随访时间18.3个月，mPFS未达，1年PFS率78%，HR 0.28（相比表格中其他研究为最低）。

　　在中枢神经系统药物渗透性方面：一代TKI克唑替尼渗透入颅效果差；相比一代TKI，二代和三代ALK-TKI在中枢神经系统渗透性方面更好。在CROWN研究中，颅内ORR 66%，颅内CR为61%。在ALEX、ALTA-1L和eXalt3研究中，阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼颅内CR分别为38%、28%和27%。

　　安全性方面：与其他ALK-TKI相比，在接受劳拉替尼治疗的患者中，21%的患者报告了认知方面的副作用，16%的患者报告了情绪方面的副作用，而且这些副作用主要是低级别的。认知和情绪变化通常出现在劳拉替尼使用后的前2个月内，可通过剂量中断和减少得到控制。

　　劳拉替尼引起体重增加很常见，体重增加、认知和情绪改变可能是劳拉替尼脱靶效应抑制了中枢神经系统的原肌球蛋白受体激酶B而引起。

　　劳拉替尼相比克唑替尼有更多的3级或4级不良事件（主要是脂质水平改变）相关（72%vs 56%）。但劳拉替尼和克唑替尼因不良事件而停止治疗的情况类似（分别为7%和9%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼/赛可瑞(CRIZOTINIB)助力ALK阳性晚期肺癌慢病化管理进程？

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