抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体已被批准用于RAS野生型（WT）转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，但最初受益于EGFR阻断的患者几乎总是会产生耐药性。从分子学角度来看获得抗性主要有两个主要机制：第一个是涉及EGFR下游（如NRAS和BRAF）的激活突变，第二是依赖于EGFR胞外域结构（ECD）中的突变，这些突变损害了抗体和靶点的结合。

　　使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后最初有反应，而后发生疾病进展的患者仍然是未满足临床需求的，这主要有三个原因。首先，复发的分子基础具有特异性，进展时的组织活检无法在临床实践中进行。其次，约40%的病例中出现的KRAS、NRAS和EGFR胞外域结构（ECD）获得性突变，这些突变通常是高度异质性的，相应的突变蛋白很难在药理学上靶向。第三，对于转移性结直肠癌患者，除二线治疗外的晚期标准治疗方案效果较差，且伴有毒性。在这种情况下，抗EGFR单克隆抗体的再治疗可以作为临床实践中晚期治疗方案。

　　CHRONOS试验，这是一项多中心，不设盲，单臂的二期临床试验，评估ctDNA中RAS、BRAF和EGFR胞外域结构（ECD）突变状态指导帕尼单抗抗EGFR治疗的可行性。主要终点是根据实体肿瘤反应评价标准（RECIST）1.1版的总缓解率。次要终点是无进展生存率（PFS）、OS，毒性和不良事件通用标准（CTCAE）4.03版中的不良事件。

　　CHRONOS试验中仅招募ctDNA中检测的所有突变的水平低于检测值的患者，我们称之为“零突变ctDNA鉴别分类”。共筛选了52例患者，其中27例患者ctDNA中RAS、BRAF和EGFR胞外域未检测到变异的患者进行抗EGFR治疗(见图1)。27例患者既往抗癌治疗中位数为3次，最常用的既往抗EGFR治疗药物是帕尼单抗(15/27，55%)，主要用于一线治疗，所有患者均为微卫星稳定型。

　　根据”零突变ctDNA鉴别分类”要求，36例患者符合进行帕尼单抗再用药的条件。其中27人按照试验方案接受了药物治疗。液体活检筛查和第一次帕尼单抗再注射之间的中位时间是21天。该试验主要终点为总缓解率，8个患者部分缓解（PR）即总缓解率为30%（见图2），部分缓解患者中位持续时间为17周。27例患者中11例达到病情稳定（SD），11例患者中9例持续4个月以上。因此63%的患者获得了疾病控制（PR+SD>4个月）。考虑到患者曾经接受并失败的系统治疗方案的中位数为三次，就肿瘤收缩率，以及帕尼单抗所达到的效果与三线标准治疗如瑞格非尼或三氟尿苷-替吡拉西相比效果良好且显著。安全性分析结果显示至少接受过1剂帕尼单抗的患者，没有因不良反应中断治疗，也没有退出治疗，且未发现5级不良事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕尼单抗(VECTIBIX)治疗结直肠癌的疗效更加出色？

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