乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤，尤其是晚期乳腺癌更是对于女性生命造成了严重威胁。多年来，随着对于乳腺癌病理生理机制的挖掘，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）以及Ki-67表达的不同，将乳腺癌划分为四种亚型，其中，激素受体阳性（HR+）HER2-的乳腺癌患者占比最大，约为60%～70%，因此，此类晚期乳腺癌患者的治疗是临床工作的重点，也是难点。

　　HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗之难，主要体现在：患者远处转移风险高，不利于患者预后：由于HR+/HER2-乳腺癌大多是一种性激素相关的恶性肿瘤，而激素受体ER、PR的表达可以促进疾病的发生发展，而且HR高表达能显著增加患者远处转移风险，不利于患者的预后；

　　单纯内分泌治疗可能诱发耐药：内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要治疗手段之一，具有有效率高、不良反应小等优点，然而，仍然有患者难免会出现原发或继发耐药，使得内分泌治疗疗效大打折扣。因此，HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗存在未被满足的临床治疗需求，亟需新药和新的治疗手段。

　　为了让HR+/HER2-晚期乳腺癌患者取得进一步获益，避免因耐药而延误治疗，既往研究者们已在相关领域进行了孜孜不倦的探索，发现PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的活化可以降低癌细胞对于内分泌治疗的敏感性，与HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药有关。

　　针对该作用机制，研究者们开始探寻解决之道，mTOR抑制剂依维莫司便是一种全新的选择。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，可以有效阻断PI3K/AKT/mTOR通路的过度活化，因此，依维莫司有可能成为克服HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药的突破点。当然，亦有多项研究表明，依维莫司在联合内分泌治疗之后，可以显著提升患者获益，因此，采取依维莫司与内分泌治疗联合的模式是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗探索的新方向。

　　全球多中心、Ⅲ期、随机双盲的BOLERO-2研究比较了依维莫司（10mg/d）联合依西美坦（25mg/d）与安慰剂联合依西美坦在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的解救治疗疗效，研究的主要终点是无疾病进展生存（PFS，由当地进行评估审查，再通过独立影像学评估进行确认）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率。

　　BOLERO-2研究结果显示，依维莫司联合依西美坦，能够显著延长绝经后HR+、非甾体芳香化酶抑制剂治疗之后发生复发／进展乳腺癌患者的PFS［研究者评估：7.8个月对比3.2个月，风险比0.45 （95％可信区间为0.38-0.54）；log-rank P<0.0001；中心评估：11.0个月对比4.1个月，风险比 0.38（95％可信区间为0.31-0.48）；log-rank P<0.0001］，该研究结果支持在此类患者中，进行依维莫司联合内分泌治疗。

　　基于BOLERO-2研究令人惊喜的PFS结果，中国学者也开展了适用于我国HR+/HER2－晚期乳腺癌患者的临床研究。因此，国内桥接研究BOLERO-5研究应运而生，该研究纳入了159例中国患者，研究结果已于2021年在欧洲肿瘤内科学大会（ESMO）公布，研究结果显示：依维莫司+依西美坦组（80例）较安慰剂+依西美坦组（79例）中位PFS显著延长了5.4 个月（7.4个月vs.2.0个月，HR=0.52，90%CI 0.38~0.71），显著降低疾病进展或死亡风险达48%，为患者带来了优异的疗效。

　　在安全性方面，依维莫司+依西美坦组和安慰剂+依西美坦组因不良事件（AEs）所致停药率分别为5.0%和3.8%，≥3级AEs发生率分别为45.0%和11.4%，未观察到新的安全性信号，与两种药物既往安全性一致，可见安全性可控。

　　BOLERO-5研究成功开展，不仅再次印证了BOLERO-2研究结果，而且在一定程度上为依维莫司+依西美坦在中国HR+/HER2－晚期乳腺癌患者中的治疗提供了有力的循证医学证据。基于此，依维莫司于2022年年初获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合依西美坦用于治疗来曲唑和阿那曲唑治疗失败的HR+/HER2－绝经后的晚期乳腺癌女性患者，为患者带来了内分泌治疗耐药后的全新选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)可用于多种疾病且治疗效果好？

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