根据一项1期研究(NCT03314181)的结果，在达雷妥尤单抗(Darzalex)、硼替佐米(Velcade)和地塞米松(VenDVd)或达雷妥尤单抗和地塞米松单独治疗(VenDd)的基础上加用维奈妥拉(Venclexta)可使复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的缓解率达到90%以上，并且在大多数患者中证明了其持久性，尤其是t(11；14)易位患者。

　　该研究发表在《临床肿瘤学杂志》上的结果表明，使用VenDd(n=24)的客观缓解率(ORR)为96%(n=23；95%CI，78.9%-99.9%)，包括所有非常好的部分缓解或更好的部分缓解(≥VGPR)。在VenDVd队列(n=24)中，ORR为92%(n=22；95%CI，73.0%-99.0%)，VGPR或更好的缓解率为79%。关于安全性，VenDd队列在扩展期剂量800 mg下报告了1例剂量限制性毒性3级发热性中性粒细胞减少症，其在发生后4天内消退。

　　“VenDd和VenDVd在随访约20个月的复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中表现出可耐受的安全性和非常令人鼓舞的疗效。在既往接受过大量治疗的t(11;14)患者中，观察到VenDd治疗的深度和持久缓解率显著较高，”主要研究者、卡尔加里大学血液学和肿瘤学副教授Nizar Bahlis博士和合作研究者在研究出版物中写道。

　　Venetoclax是一种口服BCL-2抑制剂，在复发性/难治性多发性骨髓瘤伴t(11；14)患者中显示出单药活性。其与达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松联合使用可能产生协同活性。因此，研究者启动了一项多中心、1期试验，在复发/难治性多发性骨髓瘤伴t(11；14)患者中研究VenDd，以及在细胞遗传学未经选择的复发/难治性患者中研究VenDVd的作用。符合条件的患者包括至少18岁的复发性/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者在末次既往治疗期间或之后发生根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准确认的疾病进展证据。患者的ECOG体能状态评分也必须在0-2分之间，实验室指标可接受，筛选时经中心实验室确认疾病可测量。

　　VenDd队列中的患者通过FISH确定为t(11；14)，并且必须既往接受过至少1线治疗，包括蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物。VenDVd队列中的患者必须既往接受过1-3线治疗，且不能对PI难治。在VenDd队列中，患者的中位年龄为63岁（51-76岁）。14例患者(58%)患有国际分期系统(ISS)II期或III期疾病，既往治疗线的中位数为2.5（1-8）。在VenDVd队列中，患者的中位年龄为64岁（41-80岁）。14例患者(58%)患有ISS II期或III期疾病，中位既往治疗线数为1（1-3）。

　　在研究的剂量递增部分，患者接受维奈妥拉400 mg每日一次治疗。如果在第1周期后证实安全，则入组额外的患者接受800 mg 维奈妥拉每日一次治疗。VenDd给药周期为28天。达雷妥尤单抗最初经静脉(IV)给药，剂量为16 mg/kg，但方案修订为达雷妥尤单抗皮下(SC)给药，剂量为1800 mg。前2个周期每周一次给予达雷妥尤单抗，第3-6周期每2周一次，此后每4周一次。

　　地塞米松的给药剂量为40 mg/周；对于体重过轻或年龄≥75岁的患者，允许将剂量减至20 mg。首次给药时IV给予地塞米松，后续给药时IV或口服给药。第1-8周期以21天为一个周期给予VenDVd，之后以28天为一个周期。前3个周期每周一次给予达雷妥尤单抗，第4-8周期每3周一次，此后每4周一次。地塞米松在第1-3周期的第1、2、4、5、8、9、11、12和15天给药20 mg；在第4-8周期的第1、2、4、5、8、9、11和12天给药；此后每周给药40 mg。在第1-8周期的第1、4、8和11天SC给予1.3 mg/m2或IV硼替佐米。

　　接受维奈妥拉与硼替佐米治疗的患者需要抗生素预防。对于所有其他患者，建议给予抗感染预防和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，并规定在第1周期不得使用G-CSF。患者可根据机构指南接受免疫球蛋白替代治疗。

　　研究的主要终点为扩展期给药、安全性和ORR。次要终点包括额外的安全性评价、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、至进展时间(TTP)和微小残留病(MRD)阴性。其他结果表明，两组均未达到中位PFS(NR)。VenDd组和VenDVd组的18个月PFS率分别为90.5%(95%CI，67.0%-97.5%)和66.7%(95%CI，42.5%-82.5%)。此外，33%接受VenDd治疗的患者和21%接受VenDVd治疗的患者达到MRD阴性反应，定义为灵敏度小于10-5。两组的中位DOR均为NR；VenDd组和VenDVd组的估计18个月DOR分别为90.5%(95%CI，67.0%-97.5%)和70%(95%CI，45.1%-85.3%)。VenDd组的18个月TTP率为90.5%(95%CI，67.0%-97.5%)，VenDVd组为66.7%(95%CI，42.5%-82.5%)。两个队列的中位总生存期均为NR。

　　关于毒性，VenDd队列的8例患者(33%)和VenDVd队列的6例患者(25%)因不良反应(AE)降低维奈妥拉剂量。VenDd队列中的6例患者(25%)因AE（n=1，黑色素瘤）、撤回知情同意n=2)、疾病进展(n=2)和选择自体移植(n=1)而停用维奈妥拉。在VenDVd队列中，12例患者(50%)因AE（n=3，膝关节疼痛、认知障碍和治疗相关恶心和腹痛各1例）、撤回知情同意(n=2)和疾病进展(n=7)而停用维奈妥拉。VenDd和VenDVd队列中常见的所有级别AE包括腹泻(63%vs 54%)、恶心(50%vs 50%)、疲乏(71%vs 25%)和失眠(42%vs 54%)。VenDd队列和VenDVd队列中分别有88%( n=21)和71%( n=17)的患者报告≥3级AE；VenDd组和VenDVd组最常见的事件分别为高血压(17%)和失眠(25%)。

　　VenDVd队列在疾病进展的情况下报告了1例治疗中出现的死亡（脓毒症）。研究期间未发生其他感染相关死亡，VenDd队列和VenDVd队列的中位随访时间分别为20.9个月和20.4个月。研究者目前正在随机、开放性、2期扩展队列中招募复发性/难治性疾病和t(11；14)患者，该队列将评价VenDd与DVd对照组。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)应用于血液肿瘤效果怎样？

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