奥希替尼是一种口服的化疗药物,可以用于复发性或者以前治疗失败的卵巢癌,也可以用于转移过后的乳腺癌患者,由于口服食用比较方便,所以能提高患者的用药依从性。在现有的针对治疗的药物中,耐药性是不可避免的,当然也包括奥希替尼这款药。
奥希替尼的耐药性目前可归结为四大类型:EGFR通路的突变、旁路激活、组织学转化、不明病因的耐药性。下面主要介绍前三种的解决方案。
EGFR转导途径突变:EGFR基因突变,T790M减少或消失,EGFR基因的扩增
旁路活化:HER2、MET、RAS-MAPK活化、PTEN缺失、PIK3CA活化等
病理改变:肺癌转移,上皮细胞-间充质转化,大细胞肺癌及鳞癌转移
奥希替尼一线使用与二线联合应用的机理不同,从而确定了耐药性的机制,从而在问题发生后,我们可以选择适当的疗法。
01EGFR通路的耐药性:
C797S基因突变是奥希替尼获得性耐药的第一个机制,类似于T790M,C797S基因突变同样存在于20号外显子,它能抑制奥希替尼与EGFR的结合,从而使靶向药物的活性受到抑制。结果表明,C797S基因突变具有顺、反两种变异形式。
1.在C797S基因反转突变时,细胞对奥希替尼有耐药性,而EGFR-TKI(例如吉非替尼和阿法替尼)的敏感性会升高,所以可以采用奥希替尼+吉非替尼或厄洛替尼的1+3序列疗法。
2.在C797S基因顺式突变时,可选用EAI045与西妥昔单抗结合,已有文献报导,EAI045与西妥昔单抗结合,不但能抑制L858R/T790M/C797S突变,且能抑制其三倍基因突变。EAI045是一种新的抑制药物,它可以有效地抑制T790M、C797S基因突变。
02旁路激活:
目前已有大量的研究报告,在不伴EGFR突变的NSCLC患者中,还存在其它的酪氨酸激酶受体基因(例如c.MET,HER2,FGFR等)的突变或扩增,旁路激活EGFR下游信号通路,导致EGFR的耐药性,所以TKI可能与旁路、下游通路的突变基因抑制剂联合使用,从而达到新的治疗效果。
沃利替尼(MET)抑制剂、阿法替尼(Her2)、曲妥珠单抗(DM1)、BRAFV600E(BRAFV600E)抑制剂达拉菲尼(Dallafinib)等。已有研究显示,在EGFR-TKI三代耐药后,对于96%的奥希替尼组(96%)中有中度或更高的奥希替尼(52%)伴有脑转移的患者,使用奥希替尼+沃利替尼,有效率30%,PFS5.4个月。
奥希替尼的耐药性可能是一种新的逆转TKIs耐药的方法,同时也提示病人在耐药后需要重新进行基因测试,以确定其耐药机制,并据此制订出合理的药物使用策略。
03组织学转化:
奥希替尼一线药物的抗药性病人中,15%的病人发生了病理改变,即NSCLC向NSCLC的转变,并且与TKI相同,转化后的NSCLC仍然保持原来的EGFR基因。
所以,对于奥希替尼的转化性抗肿瘤患者,EP仍是一种可行的治疗方法。
在Targeted Oncology上刊登了一项关于奥希替尼耐药性的中国肺癌病人的治疗情况,发现奥希替尼耐药性后接受化学疗法的病人的总生存率(OS)高于非化疗组。化疗仍然是引起局部转移的重要手段。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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