二代ALK抑制剂色瑞替尼凭借其高靶点亲和力和血脑屏障透过率，在 ASCEND系列临床研究及临床实践中均证实了良好的疗效，随着450mg随餐剂量的调整，安全性得到提升，临床应用更为广泛。2021年5月，二代ALK抑制剂色瑞替尼已获批一线治疗ALK阳性晚期NSCLC，在临床实践应用中，色瑞替尼的疗效如何呢？

　　从PFS角度来看，二代ALK抑制剂一线治疗给患者带来了生存获益。ALEX研究中阿来替尼一线治疗经独立评审委员会评估的PFS达25.7个月， ASCEND-8研究中，色瑞替尼450mg随餐组一线治疗的PFS随访已超过25个月仍未到达。ASCEND-4研究中，色瑞替尼750mg空腹方式一线治疗的PFS为16.6个月。因此二代抑制剂在一线治疗中能够拥有较长的获胜获益。ALK突变被称为“黄金突变”，在临床试验和临床实践中，二代ALK抑制剂无论是色瑞替尼还是阿来替尼，应用于一线都能看到切实的生存获益。

　　色瑞替尼对肝、骨、脑等不同转移灶疗效均较好。一项美国真实世界研究结果显示，克唑替尼耐药后二线用色瑞替尼，对肝转移ORR达63.6%，骨转移ORR达70%，脑转移达70%。色瑞替尼450mg随餐疗效更优于750mg空腹方式，ORR 可达80%。从药物作用机制来看，靶点亲和力越强，药物疗效越好。这一点在一代ALK抑制剂耐药后出现的肝、骨、肺进展的患者中应用色瑞替尼治疗后都能看到其良好的控制率。

　　主要有三方面因素导致色瑞替尼750mg剂量疗效不如预期。第一，750mg剂量胃肠道副作用较严重，80%患者剂量调整或中断/延迟，11%的患者因不能耐受终止治疗，影响了治疗依从性和整体疗效。第二，ASCEND后线治疗研究中，入组患者基线情况较差、耐受性较差。第三，ASCEND系列研究中在750mg剂量下纳入了有症状脑转移，这类患者疗效和预后均较无症状患者差，影响研究结果。

　　临床试验结果分析时，要关注研究入组条件。ASCEND前期研究中，纳入了多线治疗患者，基线情况较差，给研究结果带来了挑战。例如，ASCEND-2研究中，接受二线及以上化疗后的患者总数接近60%，并且在基线脑转移患者中，存在20%有症状脑转移。在ASCEND-5研究中， 一线化疗患者88%，二线化疗患者11%，57%为脑转移患者，其中15%基线有症状。因此，ASCEND系列研究的入排标准较为宽泛，接近真实世界，可能影响了最终疗效。

　　临床试验的筛选标准及对照标准均影响研究结果，早期ALK抑制剂临床研究对照的标准治疗是化疗，目前多和一代ALK抑制剂做对比。有两点需要强调。第一，对于ALK突变患者，治疗首选为ALK抑制剂，前提是进行基因检测。第二，建议好药先用，疗效优且副作用小的药物应尝试在肿瘤负荷较小、疾病进展未到终末期的时候应用，以发挥最大效益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：赛瑞替尼/色瑞替尼(CERITINIB)减量随餐服用可减少胃肠道副作用？

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