既往的研究表明，与非铂单药化疗相比，PARP抑制剂改善了HER2 阴性且携带胚系BRCA突变的晚期乳腺癌的无进展生存。在OlympiAD研究中，奥拉帕利较单药化疗方案（艾立布林，长春瑞滨和卡培他滨）使患者的中位PFS从4.2个月提高至7.0个月（HR=0.85，P＜0.001）。而在EMBRACA研究中，他拉唑帕尼也较单药化疗方案（艾立布林，长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨）使晚期BRCA突变患者的中位PFS明显提高（化疗组5.6个月，对比他拉唑帕尼组8.6个月，P＜0.001）。

　　值得注意的是，以上两项研究均要求患者对铂类治疗敏感，在OlympiAD研究中，入组患者需在新辅或辅助使用铂类后间隔12个月，在EMBRACA研究中，入组患者不能在解救铂类治疗中进展，新辅或辅助使用铂类后需大于6个月。其中，铂类药物和PARP抑制剂的交叉耐药是一个需要考虑的问题。

　　基于铂类治疗在BRCA突变的晚期三阴性乳腺癌中也有显著的疗效，联合应用是一个避免发生交叉耐药的策略。但由于血液毒性的限制，临床上铂类联合PARPi的经验较少，BROCADE3研究是首个探索PARPi联合铂类治疗的III期临床研究。维利帕尼可选择性地抑制PARP的聚合酶活性，而不会将PARP大量捕获到DNA损伤修复的中间体上，这种作用机制使维利帕尼的血液学毒性更小，使其较其他 PARP 抑制剂更适合与铂类化学疗法联合使用。

　　该研究入组患者主要是BRCA突变，HER2-晚期乳腺癌患者，采用2：1入组，入组人群分为紫杉醇/卡铂联合维利帕尼或紫杉/卡铂联合安慰剂，因为化疗方案是紫杉和卡铂，所以对这两个药物的既往使用有规定：在前线的治疗中不能超过一次前线的铂类治疗且在完成治疗后的12个月内无进展；紫杉醇作为新辅助或辅助治疗需在研究开始前结束6个月以上，紫杉醇作为解救治疗需在治疗期间无进展且在研究开始前结束12个月以上。

　　此外，该研究增加了一个设定，如患者在治疗期间无进展的情况下，研究者可决定停用化疗，继续单药维利帕尼或安慰剂治疗（如治疗耐受，剂量由 300 mg BID升级至 400 mg BID）。研究主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、CBR、ORR及PFS2。该研究入组患者的中位年龄为45-47岁，伴随有肝脏或者肺转移的患者占60%以上，既往使用过铂类的患者比例仅为8%-9%，既往使用过紫杉的患者占50%，既往在转移阶段使用过化疗的患者约20%左右。

　　2020年，该研究初次结果发布于《THE LANCET Oncology》，维利帕尼组对比对照组的中位PFS为14.5个月 vs 12. 6个月（HR 0.71[95%Cl 0.57-0.88],p=0.0016)。最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症（81% vs 84%)、贫血（42% vs 40%)和血小板减少症（40% vs 28%)。虽然中位PFS仅相差2个月，但KM曲线显示了晚期的分离，这一结果可能受到疾病进展前一部分患者（38% ITT人群[194/509])停用了化疗向单药治疗过渡的影响。

　　2022年，在《ANNALS of ONCOLOGY》公布的探索性分析中，深入分析了该部分在进展前开始单药维利帕尼/安慰剂维持治疗对PFS的影响。维利帕尼组中136例患者过渡到单药方案（136/337），安慰剂组为58例（58/172），这些患者构成了双盲单药治疗亚组。与未接受单药治疗的患者相比，单药治疗亚组非美国籍患者比例较高，存在肝/肺转移的患者比例较低，ECOG评分为0的患者比例较高。在单药治疗亚组中，维利帕尼组和安慰剂组的基线特征相似。

　　在病情进展前停用卡铂和紫杉醇并继续接受维利帕尼或安慰剂单药治疗的患者中，维利帕尼组平均卡铂暴露周期为11.0个周期(3-44个周期)，安慰剂组为10.6个周期(3-45个周期)。紫杉醇的平均暴露周期为10.7个周期(1-38周期)，而安慰剂组为10.0周期(2-51周期)。虽然差异很大，但患者同时停止卡铂和紫杉醇并继续单药治疗的最常见时间点是在6个周期的卡铂/紫杉醇化疗之后。为了更好的评估从联合治疗到维利帕尼或安慰剂单药治疗的过渡对PFS的影响，本次探索性分析中构建了时变COX模型，以估计每个治疗阶段的治疗效果。具体来说，该Cox 模型包括治疗组、治疗阶段及其作为协变量的相互作用。在整个ITT人群中，治疗组和治疗阶段（分别为联合治疗与单药治疗）之间相互作用在COX模型中对PFS的影响的P值为0.0384，这表明向单药治疗过渡对ITT人群中PFS的延迟分离有影响。在ITT人群中，根据单药治疗开始前的最后一次肿瘤评估所确定的PFS，HR值倾向于维利帕尼组。

　　在所有接受盲法单药治疗的患者中，PFS的HR值也倾向于维利帕尼组。该评估使用了从随机化到疾病进展或死亡的整个随访时间。未接受盲法单药治疗的患者被排除在该分析之外。从随机化时间开始，研究者评估的中位PFS在维利帕尼组和安慰剂组分别为25.7个月和14.6个月(HR 0.49, 95% CI 0.34-0.73;P<0.001)。

　　在耐受性方面，维利帕尼组的99.4%的患者在联合治疗期间出现任何级别的不良反应，而在维利帕尼单药治疗期间出现不良反应的患者为91.9%。在安慰剂组中，100%的患者在联合治疗期间经历了任何级别的不良反应，而在单药治疗期间经历不良反应的患者为82.8%。在单药治疗期间，最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少症和贫血(维利帕尼组分别为3.7%和5.2%)。

　　总体而言，单药治疗阶段的AEs发生率低于联合治疗阶段。单一治疗阶段发生的AEs主要为胃肠道不良反应，与安慰剂组相比，维利帕尼组的恶心和呕吐发生率更高。综上所述，维利帕尼维持单药治疗具有安全性可控，并可能延长联合化疗后患者的PFS。

　　在HER2阴性BRCA突变的进展期乳腺癌患者中，维利帕尼联合卡铂/紫杉醇以及维拉帕尼在化疗停止后继续作为单药治疗都可能观察到PFS获益。探索性分析表明，在以铂为基础的固定持续疗程后继续使用PARPi，或可以为这些患者提供临床益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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