达沙替尼治疗慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)产生了极好的分子学反应，但在 100mg时出现胸腔积液（PEf）的风险显著增加，老年患者风险更高。Rousselot等人(BJH 2021)提出根据谷浓度(Cmin)重新调整剂量可降低这种风险。

　　由ALLG进行的CML12（DIRECT）研究是一项单臂 II 期研究，旨在通过达沙替尼谷浓度重新调整剂量，在保持疗效的同时最大限度地减少达沙替尼相关毒性。主要终点为24个月时PEf的累积发生率，关键疗效为次要终点。本研究纳入初诊CP-CML患者。前34名患者的年龄>60岁，之后根据试验管理委员会的建议修改方案以包括年龄>18岁的患者。所有患者达沙替尼起始剂量为100mg QD，在第 7、28、56和90天监测Cmin，此后每3个月监测一次。患者在前2个月内Cmin > 3nM，依次减少剂量至70mg，然后至50mg QD，然后在3个月时评估早期分子反应。<50mg QD 的剂量暂时允许仅用于毒性管理。在基线和24个月时进行胸部X光和经胸超声心动图检查。

　　来自14个中心的80名患者入组，中位随访时间为36（24~60）个月。中位年龄为64（21~86）岁，46%为女性。ELTS得分低和中等分别为54%和34%，高分占5%，8%缺失。老年患者的Cmin较高，尤其是在剂量调整之前。大多数患者的剂量减少到50mg QD。15例患者出现PEf，5例在1个月以内出现，24个月内共12例；胸部X线检查出无症状者3例。24 个月内PEf的累积发生率为15%（95% CI 8~25%）；<60岁、60-75岁和≥75岁的患者中，PEf累积发生率分别为7.6%、14.3%和45.5%。在8/15患者中，PEf之前的Cmin > 3nM。24 个月时，59名(74%)患者仍在使用达沙替尼。停药的原因是不耐受/不良事件(AE) (n=15, 19%)；治疗失败（n=4, 5%）；死亡（n=1, 1%）和撤回同意（n=1, 1%）。导致停药的AE是PEf（n=6, 7.5%）、肺动脉高压（n=4, 5%；2 例报告为SAE）、心包积液（n=2, 2.5%）和心力衰竭（n=2, 2.5%）。没有外周血管疾病或中风病例。77名患者（96%）获得了早期分子学反应（3个月时BCR::ABL1 <10% IS）。12个月和 24个月的MMR（<0.1%）累积发生率分别为75%（95% CI 66-84%）和92%（95% CI 86-97%）；24个月和48个月的MR4.5分别为48% (95% CI 38-60%)和76% (95% CI 64-90%)。没有患者在研究期间进展为AP/BC。三名患者死于非CML相关原因（感染 n=2；胆管癌 n=1）。

　　综上，根据前2个月的目标药物水平，尽管剂量显著减少，但仍实现了高MMR/MR4.5发生率。毒性也普遍减轻。然而，这种调整剂量方法影响PEf早期形成的能力有限。使用较低起始剂量的策略，未达分子学目标时进行升级，可能会进一步减少毒性，尤其是在老年患者中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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