表皮生长因子受体（EGFR）的激活突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要致癌因素，85%的病例是由外显子19缺失或外显子21 L858R点替换引起的。第三个最常发生的突变（12%的病例）是外显子20插入（Exon20ins）突变，其特征是在EGFR激酶结构域的C-螺旋附近发生插入和重复。总体而言，EGFR Exon20ins突变在分子上是异质性的，具有多样性。通过下一代测序（NGS）鉴定出100个变体。与生物学和流行病学中的其他EGFR突变相似，EGFR Exon20ins突变是由一个活性位点的改变而定义的，该位点在空间上阻碍酪氨酸激酶抑制剂（TKI）结合，导致经批准的EGFR TKI的低应答率（0%-9%）。因此，治疗标准仍然是以铂为基础的化疗，与EGFR-TKI敏感疾病的39个月相比，EGFR Exon20ins突变患者中位总生存期（OS）降低了16个月。

　　埃万妥珠单抗（JNJ-61186372）是一种具有免疫细胞导向活性的完全的人类EGFR-MET双特异性抗体，旨在参与NSCLC中两种不同的驱动通路。通过与每个受体的胞外结构域结合，埃万妥珠单抗可抑制配体结合，促进受体-抗体复合物的内吞和降解，并诱导巨噬细胞的Fc依赖性胞啃作用（trogocytosis）和自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞毒作用。

　　CHRYSALIS，是人类首次进行的，I期剂量递增和剂量扩展研究（NCT02609776），用来评价埃万妥珠单抗在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学。在研究过程中，埃万妥珠单抗根据其在EGFR Exon20ins人群中的初步疗效获得了突破性的治疗称号，这些人群以前曾接受过以铂类为基础的化疗，并且可供选择的治疗方案有限。在这里，我们报告了从EGFR Exon20ins人群中获得的最新结果。

　　符合条件的患者已确认为转移性或不可切除的NSCLC，且东部肿瘤合作组评估的性能状态为<=1，并且已进展、无资格或拒绝标准的护理治疗。根据RECIST版本1.1，剂量扩大的患者有可检测的疾病，并通过循环肿瘤DNA（ctDNA）或肿瘤组织的局部检测或中心NGS检测来评估EGFR突变或MET突变或扩增。在EGFR Exon20ins扩展队列中，既往使用EGFR Exon20ins靶向TKIs的治疗研究被禁止。排除未经治疗或活动性脑转移的患者；然而，既往接受过治疗且筛查时无症状的脑转移患者符合条件。附加标准详见计划书（仅在线）和数据补充（仅在线）。

　　CHRYSALIS是一项人类正在首次进行的、开放的、多中心的、两阶段的I期研究，将埃万妥珠单抗作为单一疗法，并与其他疗法联合用于治疗晚期非小细胞肺癌患者。目前的分析展示了在基于铂类的化疗后，在携带EGFR Exon20ins突变的患者中进行埃万妥珠单抗治疗的结果。来自其他人群的结果正在进行中，将单独进行报告。

　　剂量递增的主要目的是确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量(RP2D)，剂量扩大的主要目的是评价埃万妥珠单抗在RP2D的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量增加和扩大的主要终点分别是剂量限制毒性发生率和总应答率(ORR)。关键的次要终点包括反应持续时间(DOR)、临床受益率(CBR)、无进展生存期(PFS)和OS。

　　剂量递增3+3设计用于评估第一个28天周期内每周静脉注射一次埃万妥珠单抗的剂量，以及后续周期内每隔一周静脉注射一次埃万妥珠单抗的剂量。允许在宣布安全的剂量队列中额外进行患者登记（<=20名患者）。对于剂量扩展，RP2D根据鉴定EGFR和/或MET突变或扩增以及既往治疗分配的队列来进行治疗。

　　治疗持续进行到出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或撤销同意。在持续临床受益的情况下，允许进行超过RECIST定义的疾病进展的治疗。为了减轻输液相关反应（IRR），首剂分两天使用，需要预防性的术前用药（数据补充）。根据推荐的方案或机构指南（数据补充），建议对皮疹进行管理。这项研究得到了独立伦理委员会的批准，所有患者都提供了书面知情同意书。

　　在筛查过程中，胸部、腹部和骨盆的基线成像由计算机断层扫描完成。根据RECIST，研究者在第一次给药后至少每6周评估一次疗效，并经盲法独立中心评审(BICR)确认。磁共振成像的基线脑成像只对剂量扩展队列进行。对中枢神经系统疾病的监测不是强制性的，而且是根据当地的实践进行的。

　　EGFR Exon20ins突变的患者在局部检测(组织或ctDNA)的基础上纳入研究。收集血清、血浆和活检组织进行药代动力学、免疫原性或生物标志物分析。Guardant360 CDX(Guardant Health，加利福尼亚州红杉市)和Oncomine Dx Target Test(Thermo Fisher，Waltham，MA)配套诊断正在开发中。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(4.03版)对不良事件(AE)进行分级。

　　在剂量扩展队列招募了>=30例患者后，计划进行一项中期分析，并有足够的数据来评估反应(数据补充)。对于完全扩展，假设ORR>=35%，60例入选的患者估计可获得95%CI>=12%(以单药化疗为基准)，单侧α为0.025。在接受了针对既往基于铂类化疗人群的突破性治疗后，与卫生当局协商后，使用类似的假设，至少有80名患者被确定为铂类化疗后比较ORR为23%的潜在阈值。

　　安全人群包括EGFR Exon20ins非小细胞肺癌(NSCLC)患者，他们在以铂类为基础的化疗方面取得进展，并在2020年6月8日的数据截止日期前在RP2D(N=114)接受治疗。关键的疗效人群包括在之前的铂类化疗后，首批81名接受EGFR Exon20 Ins非小细胞肺癌治疗的患者(4名剂量增加的患者和77名剂量扩大的患者[4名来自A组，73名来自D组])，他们至少进行了三次预定的疾病评估，或者在2020年6月8日的数据截止日期前已经停止、进展或死亡。这里提供的疗效数据反映了这一人群到2020年10月8日的随访情况，在此期间，有效人群中的所有积极应答者从他们的第一次应答期就有6个月的随访期。

　　ORR根据研究人员或BICR使用RECIST评估达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者的比例计算。CBR根据患者达到CR或PR或疾病稳定>=11周的比例计算，对应两种疾病评估。使用描述性统计对数据进行汇总。使用Kaplan-Meier估计对事件发生时间终点进行总结。对于缺失的安全性和有效性评估，没有应用任何数据补偿。计划书还提供了其他统计方法。

　　在2016年5月27日至2020年6月8日期间，362名患者被纳入研究。最初的剂量递增登记了韩国两个地点的患者，随后登记了日本和美国两个地点的患者，以确认埃万妥珠单抗的安全性和药代动力学，共登记了77名患者。在剂量递增和扩展的过程中，258名患者接受了1050 mg埃万妥珠单抗的RP2D治疗（患者>=80 kg服用1400 mg埃万妥珠单抗），前4周每周服用一次，然后从第5周开始每2周服用一次。到2020年6月8日安全数据截止时，随访中位数为5.1个月（范围为0.2-29.3个月）。

　　在有效人群中，中位年龄为62岁（42-84岁），48名患者（59%）为女性，40名患者（49%）为亚洲人，所有患者均曾接受过基于铂类的化疗。18名患者（22%）在接受首剂治疗之前有过脑部病变的治疗史。既往治疗方法的中位数为2（范围1-7）；20例（25%）曾接受过EGFR TKIs治疗，37例（46%）曾接受过免疫肿瘤学治疗。在2020年10月8日的疗效数据截止日期，随访中位数为9.7个月（范围为1.1-29.3个月）。

　　通过1750mg的最大评估剂量没有确定最大耐受剂量；因此，选择1050mg的RP2D(80kg的患者为1400毫克)是基于安全性、药代动力学和药效学数据的。埃万妥珠单抗在350-1750毫克范围内呈线性药代动力学，350毫克以下呈非线性药代动力学(资料补充)。埃万妥珠单抗的平均非特异性线性清除率为0.36L/d，平均半衰期为11.3d，与线性消除相关。1,050mg的RP2D使循环血清EGFR和MET靶点达到饱和，并达到了临床前建立的168 mg/mL的目标浓度和覆盖率。单次给药后，EGFR和MET的循环指标饱和度分别为350 mg和140 mg，与靶向EGFR(皮疹)和MET(低蛋白血症和外周水肿)毒性的表现一致(资料补充)。在整个给药期间，EGFR和MET循环指标达到完全饱和，剂量为>=700 mg(数据补充)。为了减少药代动力学变异性和暴露差异，采用群体药代动力学分析建立基于重量的两级给药方案。>=80公斤病人的RP2D为1400mg，与<80公斤病人的RP2D为1,050mg提供了类似的暴露浓度(数据补充)。埃万妥珠单抗抗体的发生率较低。未观察到抗体滴度水平对埃万妥珠单抗的药代动力学参数、临床活性或安全性的明显影响（数据补充）。

　　EGFR Exon20ins安全人群和在RP2D接受治疗的患者的安全性与靶向抗EGFR和抗MET活性一致。安全人群(0.03-23.9个月)和接受RP2D治疗的患者(0.03-29.7个月)的中位治疗时间为3.7个月。补充数据中介绍了剂量递增队列中的安全性。与EGFR抑制相关的不良事件包括皮疹(包括痤疮皮炎)98例(86%)，甲沟炎51例(45%)，口腔炎24例(21%)，瘙痒19例(17%)，腹泻14例(12%)。与MET抑制相关的不良事件包括31例(27%)患者出现低蛋白血症，21例(18%)患者出现外周水肿。报告了5例间质性肺部疾病(包括肺炎)(4%)。

　　IRR（输液相关的反应）很常见(75例[66%])，几乎完全发生在第1周期、第1天(93%)或第2天(4%；首剂分两天进行)，很少在随后的剂量中复发(在第2周期之后报告了一个事件[0.09%的剂量]；数据补充)。考虑到观察到的首次暴露风险，埃万妥珠单抗在最初的2小时内以25mL/h的减速给药，在第一天剩余的时间里以50mL/h的速度增加到350mg的输液速度。使用这种药物，首次出现IRR的中位时间为45分钟，大多数IRR为1-2级；未发现易感因素。40名患者(35%；表2)观察到>3级不良反应，最常见的是6例(5%)低钾血症，4例(4%)皮疹、肺栓塞、腹泻和中性粒细胞减少。报告了18例(16%)与治疗相关的>=3级不良反应；最常见的包括皮疹4例(4%)，IRR和中性粒细胞减少各3例(3%)。34名患者(30%)发生了严重的不良反应；肺栓塞和背部疼痛是最常见的报告(各占3%；数据补充)。报告了10例(9%)与治疗相关的严重不良反应，包括IRR和腹泻(各2例；2%)，以及蜂窝织炎、感染性真皮囊肿、间质性肺部疾病、肺炎、心房扑动、皮疹和中毒性表皮坏死松解症各1例。与治疗相关的剂量减少有15例(13%)，皮疹(11例[10%])是最常见的报告。5名患者(4%)因治疗而中断治疗：皮疹和IRR各2例(1.8%)，甲沟炎1例(1%)。没有与治疗相关的5级事件。

　　肿瘤反应。在有效人群中，观察到3例证实为CRs（完全缓解）和29例PRs（部分缓解），BICR评估ORR为40%(95%CI，29至51)。在数据截止点仍有15名应答者接受治疗的情况下，中位DOR为11.1个月(95%CI，6.9%未达到)，75%的应答是在第一次疾病评估时观察到的。CBR，包括另外28名疾病稳定>=11周的患者，有74%(95%CI，63到83)。研究者评估的ORR为36%(95%CI，25至47)，与BICR(数据补充)一致。在所有指定前和指定后的亚群中都观察到了抗肿瘤活性。

　　在有效人群中，所有81名患者都有ctDNA或肿瘤样本提交中央测试，其中63人有可检测到的ctDNA，识别出25个不同的Exon20ins变异。在外显子20的螺旋、近环和远环区域内插入的患者观察到了抗肿瘤反应。通过中枢NGS检测，一名患者被确认为MET扩增(拷贝数为8)；这名患者有PR（部分缓解）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：埃万妥单抗(RYBREVANT)对METEX14突变肺癌的抗肿瘤活性和安全性如何？

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