培米替尼/培美替尼(Pemigatinib)是靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂,培米替尼在体外也能抑制FGFR4,其浓度比抑制FGFR1、2和3的浓度高约100倍。培米替尼通过激活FGFR扩增和融合而导致癌细胞系中的FGFR1-3磷酸化和信号转导,并降低细胞活力,从而导致FGFR4的合成激活FGFR信号。组成性FGFR信号传导可以支持恶性细胞的增殖和存活。
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)2基因突变参与胆管癌的发病机制。培米替尼是一种选择性、有效的FGFR1、2和3口服抑制剂。本研究评估了培米替尼在既往治疗的、局部晚期或转移性胆管癌患者中的安全性和抗肿瘤活性,包括有无FGFR2融合或重排的患者。
在这项多中心、开放标签、单臂、多中心、第2阶段研究(FILT-202)中,从美国、欧洲、中东、亚洲的146个学术或社区站点招募了年龄在18岁或以上、至少接受过一次治疗后病情进展且东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态为0-2的患者,被分配到三个队列中的一个:FGFR2融合或重排的患者,其他FGF/FGFR改变的患者,或没有FGF/FBR改变的患者。所有入选患者每天一次(21天周期;2周开始,1周停止)口服13.5mg培米替尼,直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或医生决定。主要终点是FGFR2融合或重排患者中实现客观反应的患者比例,在所有接受至少一剂培米替尼的患者中集中评估。本研究已在临床试验中心注册。NCT02924376,注册完成。
共有146名患者入选:107名有FGFR2融合或重排,20例有其他FGF/FGFR改变,18例没有FGF/FBR改变,一例有未确定的FGF/FGFR改变。中位随访时间为17.8个月(IQR 11.6–21.3)。38例FGFR2融合或重排患者(35.5%[95%CI 26.5-45.4])获得客观反应(3个完全反应和35个部分反应)。
总的来说,无论何种原因,高磷血症是最常见的所有级别的不良事件(146例患者中有88例[60])。93(64%)名患者出现3级或更严重的不良事件(无论原因如何);最常见的是低磷血症(18[12%])、关节痛(9[6%])、口腔炎(8[5%])、低钠血症(8[5%])、腹痛(7[5%])和疲劳(7[5%]。65例(45%)患者出现严重不良事件;最常见的是腹痛(7[5%])、发热(7[4%])、胆管炎(5[3%])和胸腔积液(5[3%])。总的来说,71(49%)名患者在研究期间死亡,最常见的原因是疾病进展(61[42%);没有死亡被认为与治疗有关。
美国FDA因为这个数据给予培米替尼治疗FGFR-2突变的胆管癌孤儿药批准。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:培美替尼/培米替尼(PEMIGATINIB)治疗肝内胆管癌的效果如何?
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