作为肝癌一线治疗领域备受关注的研究，COSMIC-312此前已经公布了中期研究结果，该项临床达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而在另一主要终点总生存期（OS）上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。此次，《柳叶刀》杂志公布了该III期临床的完整数据，阿替利珠单抗联合卡博替尼终究没能打出一个漂亮的翻身仗。

　　COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验，在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。研究包括两个主要终点：按照RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS），以及总生存期(OS)。次要终点是BIRC根据RECIST 1.1评估的单药卡博替尼与索拉非尼的无进展生存期。其他预先确定的终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

　　数据截止时(2021年3月8日)的分析包括2018年12月7日至2020年8月27日期间随机分配的前837例患者，分别接受卡博替尼+ 阿替利珠单抗 (n=432)联合、索拉非尼单药 (n=217)或卡博替尼 (n=188)单药治疗。意向治疗人群（ITT）无进展生存组中位随访时间为15.8个月(IQR为14.5 17.2)，ITT人群中位随访时间为13.3个月(IQR为10.5 16.0)。联合治疗组中位PFS为6.8个月(99% CI 5·6·8·3)，索拉非尼组为4.2个月(2·8·7·0)(风险比[HR] 0·63,99% CI 0·44·91,p=0·0012)。联合治疗组6个月PFS率为54.5% (95% CI 47·8 60·7)，索拉非尼组为40.0%(30·2 49·6)，联合治疗组12个月PFS率为28.5% (95% CI 22·6 34·7)，索拉非尼组为18.0%(10·2 27·6)。

　　联合治疗组的中位OS(中期分析)为15.4个月，而索拉非尼组为15.5个月(HR 0.9, 96% CI 0.69 1.18;p = 0·44)。联合治疗组的6个月总生存率为81.4%，而索拉非尼组为76.1%；联合治疗组12个月总生存率为61.8%，索拉非尼组为58.2%。在预先确定的原发性无进展生存期的探索性亚组分析中，联合治疗在乙肝病毒病因亚组、肝外疾病或大血管侵犯患者以及亚洲纳入的患者中的PFS似乎比索拉非尼更长，但在其他预先确定的亚组中没有。在中期总生存期分析中，与索拉非尼相比，联合治疗的乙肝病毒病因患者的总生存期似乎更长，但在任何其他预先指定的亚组中没有。

　　在反应率方面，联合治疗 vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%，DCR分别为78% vs 65% vs 84%。联合治疗组364例可评估患者中有255例(70%)靶病灶直径减少，索拉非尼组167例中有93例(56%)，单药卡博替尼组158例中有109例(69%)靶病灶直径减少。在安全性方面，不出所料，联合治疗会产生导致更多的不良反应发生，3-4级治疗相关不良事件发生在54%接受卡博替尼+阿替利珠单抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。

　　尽管总体生存期没有改善，但与索拉非尼相比，卡博替尼+阿替利珠单抗显著改善无进展生存期，并显示疾病控制增加和较低的原发性进展，这也是有临床意义的终点。对于一些患者来说，延缓病情进展和实现快速的疾病控制尤为重要，例如在有症状的患者中，疾病负担高或门静脉主干闭塞，有发生并发症的风险。在晚期恶性肿瘤亚组中观察到的无进展生存期的改善，包括那些有肝外疾病或大血管侵犯的患者，加强了临床效益的评估。还需要进一步的研究来确定卡博替尼加阿替利珠单抗是否可能使选定的患者群体受益。

　　无独有偶，在刚刚结束的世界胃肠道肿瘤大会上，也公布了 COSMIC-021研究的数据。COSMIC-021 (NCT03170960)是一项跨国Ib期研究，旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗在各种实体肿瘤中的疗效。此次公布了先前未治疗的aHCC(队列14)和先前治疗的GEJ/GC(队列15)的疗效和安全性结果。截止到2021年12月21日，30例aHCC患者入组，中位随访时间为31.2个月。其中病因为HBV 6例(20%)，HCV 11例(37%)，非病毒13例(43%)。肝外侵犯/无侵犯13例(43%)/16例(53%)，大血管侵犯/无侵犯2例(7%)/20例(67%)，门静脉侵犯/无侵犯10例(33%)/13例(43%)。

　　研究结果显示，aHCC的中位DOR为22.1个月，DCR (CR + PR + SD)为83%。中位PFS为5.7个月，中位OS为19个月。安全性方面，3/4级TRAE发生率为40%。可以看出，卡博替尼+阿替利珠单抗在先前未治疗的aHCC中具有可管理的安全性，与先前公布的III期研究结果一致。

　　目前，该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在COSMIC-312研究的亚组分析中，乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中，OS 甚至出现了统计学上的显著差异。因此，该方案的中国亚组数据或许可以期待一下。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)治疗晚期和进展性肝细胞癌效果如何？

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