间质性肺疾病（ILD）是RA患者最常见的肺部并发症。高分辨率CT发现超过一半的RA患者会出现肺部异常，而约10%的患者会出现ILD。RA-ILD可发生在RA诊断前后及整个病程中，34%的RA-ILD发生在RA诊断前后1年内，且随着RA病程的延长，RA-ILD的危险性增加。出现ILD的患者预后不佳，严重者可发生呼吸衰竭危及生命，约占RA相关死亡的7%。RA-ILD的发病机制仍不完全清楚，危险因素包括男性、老年人、吸烟、疾病严重程度、高滴度类风湿因子、皮下类风湿结节等，可能的血清标志物包括涎液化糖链抗原（KL-6）、抗环瓜氨酸肽自身抗体（ACPA）、类风湿因子（RF）、白细胞介素家族、基质金属蛋白酶（MMP）等，但均处于试验研究阶段，未在临床广泛使用。遗传学研究则发现，MUC5B启动子变异可能与RA-ILD发病相关，出现该变异的RA患者ILD风险是正常患者的3.1倍。

　　研究发现,JAK信号可能参与RA-ILD发病。白藜芦醇（Resveratrol）可通过抑制JAK/STAT/RANKL信号,减轻大鼠RA-ILD模型中的肺损害。在RA-ILD模型小鼠-SKG小鼠的研究发现，JAK抑制剂托法替布可显著减轻ILD表现，机制可能与促进骨髓来源的抑制性细胞（MDSCc）增殖、抑制Th17细胞分化相关。另有研究则发现，JAK2抑制剂可逆转IL-17A导致的成纤维细胞增殖、转分化和分泌基质金属蛋白。这些动物研究结果提示，作为泛JAK抑制剂的托法替布可能有助于减少RA患者的ILD。但由于托法替布具有免疫抑制作用，可能会增加肺部细菌性感染及机会性感染的风险，从而加重ILD。因此需要进一步临床研究评价托法替布治疗RA的ILD相关改变。

　　在第21届泛美风湿病学大会上，研究者报告了基于托法替布上市前临床试验的、关于ILD发病率的再分析结果。研究数据来源于2项I期、10项II期、6项III期、1项IIIb/IV期和2项长期延伸（LTE）研究，共纳入了接受托法替布治疗、既往无ILD的7061例RA患者。托法替布治疗剂量为5mg或10mg，每日2次。ILD事件由3名肺科医生独立完成诊断，分为很可能（存在ILD相关影像学表现和临床表现）、可能（存在ILD相关影像学表现，但无临床表现）和无三类。观察ILD发病与年龄、地区和治疗时间的关系。利用II期、III期、IIIb/IV期临床数据比较托法替布和安慰剂组间的ILD发生率差异。按照1:5的配对比例，进行病例对照匹配，观察ILD的危险因素。

　　结果发现，7061例患者（23394病人年）中，42例（0.6%）患者出现了ILD事件（中位出现时间为1144天）。两种托法替布治疗剂量患者的ILD发生率均为0.18%。年龄≥65岁组RA患者ILD发生率高于<65岁组患者；亚裔组IR高于非亚裔组；但差距无统计学意义。ILD发生率在各时间段保持稳定。42次ILD事件中，17次(40.5%)为严重事件，35次(83.3%)为轻至中度。与安慰剂组相比，托法替布组的ILD发生率更低。

　　病例对照分析发现，ILD组亚裔人群比例更高（31.0%vs.17.6%；ILD组vs.对照组）、吸烟率更高（50.0%vs.39.5%）、RF阳性者比例更高(89.2%vs.71.0%)、抗CCP抗体阳性者更高(54.8%vs.46.7%)、既往接受过甲氨蝶呤治疗者比例更高(90.5%vs.79.5%)、其他csDMARDs使用率(61.9%vs.55.2%)、TNFα抑制剂使用率更高(26.2%vs.18.6%)、合并糖皮质激素治疗比例更高(71.4%vs.52.9%)、基线平均ESR更高(57.0vs.46.9mm/hr)、CRP浓度更高(25.4vs.15.4mg/L)。

　　本次基于托法替布上市前临床试验结果的再分析发现，托法替布治疗后的ILD发生率较低，在23394病人年中，出现42例，平均0.18%/病人年。这个数据低于此前报道的未接受托法替布治疗的RA患者ILD发病率。美国明尼苏达州一项调查研究估计，RA患者1985-1994年的ILD累积发病率为6.6%；1995-2007年累积发病率为5.0%，折合平均每年发病率为0.5%-0.66%。一项调查研究也发现，接受托法替布或巴瑞替尼（另一种JAK抑制剂）治疗的RA患者ILD患病率为0.1%，低于普通人群。一项纳入15例RA合并ILD患者的多中心回顾性研究发现,托法替布10mg/d治疗12月后,8例患者呼吸困难改善,12例患者肺部CT显示ILD均无进展。本次大会上来自秘鲁的研究也报道，3例RA合并严重ILD患者在接受托法替布治疗后均达到缓解，并且ILD显著改善。这些结果提示，托法替布至少不增加RA患者的ILD风险。考虑到TNFα抑制剂和csDMARDs都被发现可能参与，甚至促进ILD发病，将托法替布用于治疗高ILD风险的RA特定人群，可能具有安全性优势，但该结论尚需要大样本的随机对照临床试验验证。同时，有必要开展研究，比较不同JAK抑制剂间的效力差异。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：活动性类风湿关节炎治疗药托法替布/托法替尼(TOFACITINIB)的中文说明书

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