过去一年里，肿瘤学领域最大的变化之一是将HER2低表达（HER2-low）引入临床实践。早在2022年8月5日，美国FDA就批准Enhertu (fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201)新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者，开启“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。同时，也对病理实验室报告HER2检测结果的方式产生了重大影响和变化，HER2将正式从二分法时代（阳性/阴性）迈入三分法时代（阳性/阴性/低表达）。乳腺癌患者通常根据HER2阳性或阴性按亚型进行划分，但新出现的证据表明，对于以前被忽视的第三组患者，即HER2低表达的患者，现在有了治疗选择。

　　美国FDA指出，这是首个获批用于 HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的 HER2 阴性乳腺癌亚型。通过免疫组化(IHC)方法评估HER2阳性被认为是HER2过表达，IHC评分为3+，或通过原位杂交(ISH)方法确认。抗HER2治疗药物的出现显著改善了HER2阳性（占15%，IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）乳腺癌患者的治疗及结局，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、T-DM1、拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼等。但它们在HER2低表达（占45~55%，IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中的治疗探索均以失败而告终。

　　直至新型ADC药物Enhertu(fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，T-DXd，DS-8201) 的问世，打破了只有HER2阳性乳腺癌才能从抗HER2靶向治疗中获益的传统认知，HER2低表达的精准治疗时代来临。ADC药物Enhertu的作用机制：Enhertu与肿瘤细胞表面的HER2蛋白（浅绿色）结合，然后通过细胞内吞作用进入细胞内，随后药物的毒素分子deruxtecan部分（黄色）被释放并杀死肿瘤细胞

　　此项批准主要基于III期试验DESTINY-Breast04的数据，这些数据最近在美国临床肿瘤学会（ASCO22022）年会的主席全体会议上进行公布，同时还发表在《新英格兰医学杂志》上。DESTINY-Breast04 结果表明，trastuzumab deruxtecan表现出优于化疗的无进展生存期和总生存期获益。

　　DESTINY-Breast04（简称DB04）是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的III期临床研究（参加试验的患者接受过1-2次针对转移性疾病的化疗，激素受体阳性疾病患者必须对内分泌治疗无效），探索Enhertu相比化疗的疗效和安全性。

　　2022年4月27日，基于DB04的研究结果，美国FDA授予Enhertu突破性疗法认定（BTD），用于治疗HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌。2022年6月5日，ASCO 2022年会上正式公布Enhertu的DB04研究结果（PFS几乎翻了一倍），并同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

　　激素受体阳性患者接受曲妥珠单抗治疗的中位PFS为10.1个月(95% CI, 9.5-11.5)，而接受化疗的患者中位PFS为5.4个月(95% CI, 4.4-7.1) (HR, 0.51;95% ci, 0.40-0.64;P < .0001)。ADC和研究者选择的治疗方案的中位OS分别为23.9个月(95% CI, 20.8- 24.8) vs 17.5个月(95% CI, 15.2-22.4) (HR, 0.64;95% ci, 0.48-0.86;P = .0028)。曲妥珠单抗治疗组orr为52.6% (95% CI, 47.0%- 58.0%)，化疗组orr为16.3% (95% CI, 11.0%-22.8%)，中位DORs分别为10.7个月和6.8个月。具体来说，在HR+和总人群中，T-DXd组的mPFS分别为10.1和9.9个月，mOS分别为23.9和23.4个月，显著优于对照组。在ASCO年会上，观众对DESTINY-Breast04试验结果的介绍遭到了雷鸣般的掌声和起立鼓掌。

　　2022年8月5日，FDA正式批准 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu）用于治疗既往接受过化疗的不可切除或转移性、或完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC2+/ISH-）乳腺癌成年患者。【相关阅读】新药 | 首个乳腺癌HER2低表达靶向疗法上市，HER2低表达进入分类新时代！至此，Enhertu成为了全球首个被各大权威机构和指南推荐用于治疗HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物。通过现有HER2检测方法确定为HER2低表达乳腺癌患者将有机会接受Enhertu的治疗，抗HER2的靶向治疗获益人群从15%（HER2阳性）进一步扩大至60~70%（HER2阳性+低表达）。

　　2022年12月10日的SABCS大会上，公布了乳腺癌领域的新型ADC药物T-DXd携多项重磅研究成果精彩亮相，尤其是其DESTINY-Breast系列研究更是备受关注。DESTINY-Breast04研究是在HER2低表达乳腺癌治疗领域开展的首个III期临床试验，研究结果确立了HER2低表达为新的可靶向治疗获益人群，奠定了T-DXd作为首个针对HER2低表达乳腺癌标准治疗选择的地位，并开启了乳腺癌HER2三分法新时代。

　　HER2低表达乳腺癌（HER2-low BC）被定义为乳腺癌细胞表面含有较低水平的HER2蛋白。HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的45%~55%。病理实验室中一种称为IHC（免疫组织化学）的检测方法可以用于确定组织活检中是否存在低水平的HER2。在HER2阳性乳腺癌和其他过度产生HER2蛋白的癌症中，肿瘤细胞上过量的HER2蛋白会驱动癌症的生长。HER2蛋白在HER2低表达肿瘤中的作用尚不清楚。传统上，HER2低表达肿瘤被归类为HER2阴性，因为现有的抗HER2靶向药物对治疗它们无效。因此，到目前为止，HER2低表达癌症一直被当作HER2阴性来治疗。这时候病理实践中的HER2检测分析仍是二分法，即HER2阳性和HER2阴性，临床和病理医生更加关注HER2 IHC3+或2+，而不怎么关心IHC 0和1+。

　　随着全球首个针对HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物Enhertu获批上市，HER2检测的二分法时代将迈入三分法时代。临床病理实验室报告在原有HER-2阴性定义的基础上，应将HER2 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH- 的患者定义为HER2低表达，而IHC结果为0定义为HER-2阴性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201针对HER2阳性非小细胞肺癌的临床疗效显著？

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