复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗仍是一个挑战，患者的缓解深度和持续时间仍有限。相比于其他的恶性疾病，有限的治疗靶点限制了MM的靶向治疗。2%-4%的新诊断MM患者以及8%的RRMM患者会发生BRAF突变。一些临床研究报道了下游通路抑制剂在MM中的临床疗效。一项2期研究评估了BRAFV600E突变的RRMM患者接受BRAF/MEK抑制剂治疗的安全性和疗效，其研究结果公布于2020年的ASH年会上。

　　该研究的主要目的是评估encorafenib联合比美替尼的疗效。主要终点为总缓解率（ORR），定义为治疗开始一年内的最佳缓解。次要终点包括无进展生存期（PFS）和缓解持续时间。安全性分析包括所有不良事件（AE），其中1/2级的不良事件只有在研究者认为与研究药物相关的情况下才进一步评估。该研究为开放标签、多中心II期临床研究，共15例既往接受过至少二线治疗（包括蛋白酶抑制剂[PI]、免疫调节剂[IMID]）的RRMM患者入组。主要的纳入标准：通过免疫组化（IHC）和二代测序证实超过50%的MM细胞发生BRAFV600E/K突变的患者。患者每日口服encorafenib 450mg qd以及两次比美替尼 45mg bid.通过IMWG 2016标准评估缓解程度。在5%的显著性水平上，通过检验ORR≤20%的单侧零假设，使用单侧二项分布检验来分析主要终点。探索性生物标志物评估包括细胞遗传学、基因组学分析（WGS、RNAseq）和phospho-IHC.

　　截至2020年7月，已有12例患者入组且可评估安全性，其中11例患者可评估缓解情况，另外1例患者刚刚完成了第1周期的治疗，并在数据截止时确认了缓解情况。6例患者的MM亚型为IgG,2例患者的MM亚型为IgA,4例患者的MM亚型为Bence Jones.患者既往中位治疗线数为5（范围：2-14）。所有患者的既往治疗全部失败（PI+IMID+卡非佐米8例，PI+IMID+泊马度胺4例，PI+IMID+/-CD38单克隆抗体6例）。该研究达到主要终点。ORR为82%（95%CI下限为56.4%，p＜0.0001），9/11例患者达到部分缓解（PR）或更好，6/11例患者至少达到非常好的部分缓解（VGPR,55%），3例患者达到（接近）完全缓解（nCR/CR,27%）。在第1治疗周期后，有8/11例患者至少达到PR或更好，缓解迅速。9/12例患者发生了AE（所有等级，评估为至少与研究药物有关），包括视力模糊、黄斑水肿、抽筋、关节痛、腹泻、皮疹和左心室功能下降。在8例患者（贫血3例、高血压3例、血小板减少2例）中，至少超过1例患者发生3或4级AE（不论因果关系）。2例患者发生严重AE,均为呼吸道感染，其中1例患者发生了与治疗无关的龋齿。治疗期间或治疗结束后30天内无患者死亡。

　　生物标志物评估的初步结果显示，在复发时存在新的RAS突变和BRAF基因座扩增，因此，两者在研究治疗中作为耐药性的潜在标志物。通过phospho-IHC进行药效学标志物分析显示，BRAF/MEK信号通路在用药第1个周期/第28天受到抑制，并在复发时恢复表达。BRAF抑制剂encorafenib联合MEK抑制剂比美替尼靶向治疗BRAF突变的RRMM患者，可使大多数患者出现快速和较深的缓解。与此前两者的相关报道相比，没有发现新的安全性信号。该研究达到主要终点的患者少于预期。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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