急性髓系白血病是发病率较高的恶性血液系统疾病之一，既往可选择的治疗方案也十分有限，主要为强化疗以及异基因造血干细胞移植等。老年、体能状态较差的急性髓系白血病患者，由于无法耐受强化疗以及异基因造血干细胞移植，因此生存普遍较差。近年来，随着广大研究者对急性髓系白血病发病机制的进一步深入探索，一些新型疗法如去甲基化药物、靶向药物以及细胞治疗等正在逐渐改变急性髓系白血病患者的结局。维纳妥拉是BCL-2的抑制剂，通过抑制抗凋亡蛋白BCL-2、恢复肿瘤细胞的凋亡过程、从而发挥治疗白血病的作用。在众多临床前研究以及临床试验中，维纳妥拉均展示出非常好的疗效，因此FDA于2018年批准维纳妥拉联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷用于治疗新诊断的AML成人患者。

　　维纳妥拉彻底改变了急性髓系白血病（AML）的治疗，代表了AML治疗领域的重大进步。我很高兴你提到了治疗机制问题，这是我们在这种治疗中最重要的兴趣之一，也是我们参与相关临床研究的原因。我们认为维纳妥拉能够靶向白血病干细胞——这是一群通常难以靶向清除的细胞群，是AML疾病发生的根源。如果我们能有效地靶向这群AML干细胞，就可以获得真正深度而持久的缓解。我们认为，维纳妥拉的治疗机制是靶向BCL-2蛋白。事实上，我们已经能够证明，维纳妥拉靶向抗凋亡蛋白BCL-2，实际上是通过利用白血病干细胞在代谢方式方面的弱点来特异性地靶向白血病干细胞。事实证明，白血病干细胞的代谢类型非常受限，它们非常依赖这种特定类型的新陈代谢方式，如果我们对它进行破坏（即靶向BCL-2），就可以靶向清除这些白血病干细胞。而体内其他正常细胞类型并不具备这种弱点，因此维纳妥拉是一种特异性较高的针对白血病干细胞的靶向治疗。对此我们感到非常兴奋，这是维纳妥拉的作用机制之一，我们认为这代表了通过寻找代谢弱点、进而靶向肿瘤干细胞的新机会。

　　VIALE-A 研究是一项III期临床研究。其结果证明，对于新诊断的、不适合强化疗的AML人群，维纳妥拉+阿扎胞苷在治疗反应率、生存率以及几乎所有亚组分析中均优于阿扎胞苷单药。维纳妥拉+阿扎胞苷代表了适用于新诊断的、不适合强化化疗AML人群的新方案。并且，有关该方案的真实世界研究与已发表文献的结果非常一致，这表明该方案是一种非常有效和可靠的治疗方法。这是该领域多年来最大的进步之一，并已成为新诊断、不适合强化疗的AML患者的标准治疗方案。我们认为，除了VIALE-A研究中报道的人群，真实世界中或许还有一些患者也可以从这种方案中受益。

　　按照维纳妥拉在美国获得FDA批准的适应症来看，目前该方案仅适用于AML的一线治疗，但是在临床实践中，该方案也在尝试使用于复发/难治AML患者。据我所知，尚无关于复发难治AML患者采用该方案的正式临床试验设计或结果报道，但由于该方案在真实世界中已经被普遍使用，因此至少在美国，该方案已经进入NCCN指南，作为潜在的治疗方法被推荐。在美国，既往没有接受维纳妥拉治疗的复发AML患者将会接受关于维纳妥拉的临床试验，因为它的疗效通常十分显著。虽然其治疗反应率不如新诊断AML患者，但仍然非常好且令人鼓舞，我认为有未来我们有很多机会继续探索，使其对复发患者更加有效。

　　目前，我们对维纳妥拉+阿扎胞苷联合用于新诊断和复发AML患者非常感兴趣。在复发AML患者中，很多三药组合都很有意义，因此我们可以考虑在维纳妥拉+阿扎胞苷的基础上，联合FLT3抑制剂，IDH抑制剂或其他新疗法。由于复发AML患者既往治疗手段有限、疗效较差，因此任何尝试都值得鼓励。而新诊断AML患者对维纳妥拉+阿扎胞苷的治疗反应已经非常好，如果我们试图继续增加联合药物，则需要慎重考虑、是否患者仍然能够从中获益。我认为其关键在于，我们应该尝试了解或预测哪些患者会无治疗反应或在缓解后再次复发，从而对这些患者使用三药联合治疗。我们主要考虑FLT3抑制剂、IDH抑制剂或其他可能与维纳妥拉+阿扎胞苷起协同作用的疗法。当然，三药联合的疗效还有待观察，但很多相关研究已经在进行中，我们也已经看到了一些初步结果。我相信我们今年会在ASH上看到更多令人兴奋的结果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维纳妥拉/维奈克拉(VENETOCLAX)可用于治疗小淋巴细胞淋巴瘤患者?

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