雷莫卢单抗是一种全人源单克隆抗体，靶点是血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)，其抗癌机制与贝伐珠单抗类似，都是通过抑制血管生成来阻止癌细胞的增殖与扩散。此前已获批四个适应症：

　　（1）单药或联合紫杉醇(Paclitaxel)，用于经含氟尿嘧啶或含铂化疗期间或之后出现疾病进展的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌。

　　（2）联合多西他赛(Docetaxel)，用于经含铂化疗期间或之后出现疾病进展的转移性非小细胞肺癌；携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的非小细胞肺癌。

　　（3）联合FOLFIRI，用于经贝伐珠单抗(Bevacizumab)、奥沙利铂(Oxaliplatin)和氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)治疗期间或之后出现疾病进展的转移性结直肠癌。

　　（4）单药用于治疗AFP≥400ng/ml、既往使用索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

　　最近Lancet发表了一篇关于雷莫卢单抗联合pembrolizumab治疗晚期NSCLC、胃食管癌或尿路上皮癌的初期临床试验数据，结果显示联合治疗有效，值得进一步探索。临床前和临床证据表明，同时阻断VEGF受体-2 (VEGFR-2)和PD-1或PD-L1可增强抗原特异性T细胞的迁移、抗肿瘤活性，并具有较低的毒性。此项研究的目的是评估雷莫卢单抗 (IgG1 VEGFR-2拮抗剂)联合pembrolizumab (IgG4 PD-1拮抗剂)在经治的晚期胃或胃食管交界腺癌、NSCLC或尿路上皮癌患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。

　　在全球的16个学术医疗中心、医院和诊所进行了多队列、非随机、开放标签、1a/b期试验。招募了组织学证实为胃或胃食管交界腺癌(A组和B组)、NSCLC(C组)或尿路上皮癌(D组)的 18岁或以上的成年患者，这些患者先前接受过一线或二线治疗(胃或胃食管交界腺癌)或一至三线治疗(NSCLC和尿路上皮癌),且这些治疗方案中包括铂类(所有肿瘤类型)、氟尿嘧啶或两者均有(胃或胃食管交界腺癌)。入选标准包括存在可测量病灶，及PS评分为0到1。

　　先前未经治疗的胃或胃食管交界腺癌及NSCLC患者也被纳入研究(在另外两个单独的队列中);这些队列的结果将单独报告。第一个21天的治疗周期是剂量限制毒性的观察期(1a期)，然后是1b期的队列扩展阶段。Pembrolizumab为第1天静脉注射200毫克, 雷莫卢单抗为A组第1天和第8天分别以8mg/kg的剂量静脉注射，B组第1天以10mg/kg的速度静脉注射，B组、C组和D组每3周注射一次。直到疾病进展或达到其他停药标准。

　　主要终点是雷莫卢单抗联合pembrolizumab的安全性和耐受性，这将通过1a期和1b期不良事件的发生率以及1a期的剂量限制毒性来评估，对所有接受至少一种药物进行研究治疗的患者进行安全性和活动分析。

　　在2015年7月30日至2016年6月24日期间入组92例患者(41例为胃或胃食管交界腺癌，27例为NSCLC，24例为尿路上皮癌)。中位随访32.8个月(IQR 28.1-33.6)。在治疗的第一个周期(1a期;n=11) 1例胃食管交界腺癌患者接受8 mg/kg剂量的雷莫卢单抗后，出现3级不良反应，包括腹痛、结肠炎、肝炎、间质性肺病、黄疸和4级胆汁淤积，后于治疗第40天死亡，死亡被认为与疾病进展有关。

　　没有发生其他的剂量限制毒性，因此决定在1b期将维持雷莫卢单抗和pembrolizumab的全部计划剂量 (n=81)。92例患者中有75例(82%)发生治疗相关不良事件，最常见的是疲劳(33例[36%])，主要为1级或2级的严重程度。22例患者(24%)有至少1种治疗相关的3级或更严重的不良事件，最常见的是高血压(6例;7%)及结肠炎(5例;5%)。92例患者中53例(58%)发生严重不良事件，22例(24%)被认为与治疗有关。

　　最常见的与治疗相关的严重不良事件是胃或胃食管交界腺癌患者的腹痛(41例患者中有3例[7%]);27例NSCLC患者中有2例[7%])出现虚弱和心肌梗死，24例尿路上皮癌中有2例[8%]出现结肠炎。92例患者中有6例(7%)因治疗相关的不良事件而停止治疗，1例死亡(胃或胃食管交界腺癌患者出现肺脓毒血症)被认为与治疗有关。

　　41例胃或胃食管交界腺癌患者中有3例(7%; 95% CI 1.5–19.9) 达到客观缓解，27例NSCLC患者中有8例(30%, 13.8-50.2)，尿路上皮癌组有3例(13%, 2.7–32.4)。

　　雷莫卢单抗联合pembrolizumab在经治的晚期胃或胃食管交界腺癌、NSCLC和尿路上皮癌患者中显示出可控的安全性，且具有良好的抗肿瘤活性。

　　研究结果有助于支持VEGF-VEGFR2和PD-1-PD-L1通路的双重抑制疗法。无论化疗与否，这种联合疗法都可以进一步探究，特别是对于那些免疫联合化疗没有起到增效作用的肿瘤患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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