Inclisiran作为全球首个小干扰RNA降脂药物，其作用机制是基于生物体内天然的RNA干扰机制，并经过巧妙设计以确保其精准靶向作用于特定基因表达的调控。ORION-3研究是一项为期4年的开放标签扩展试验，旨在评估长期应用Inclisiran的疗效和安全耐受性。它延长自Ⅱ期临床试验ORION-1研究，患有ASCVD或具有ASCVD高危因素（如糖尿病、家族性高胆固醇血症）、且LDL-C水平升高的受试者在完成为期1年的ORION-1研究之后，进入ORION-3的长期扩展研究。

　　ORION-3研究共纳入5个国家52个中心，共计382例受试者，以非随机方式分为两组：（1）Inclisiran治疗组（Inclisiran-only arm）（n=290）：ORION-1中分配至Inclisiran组的受试者继续接受Inclisiran治疗，持续4年；②换药组（switching arm）（n=92）：ORION-1中分配至安慰剂组的受试者，先接受1年依洛尤单抗治疗（140 mg Q2W），之后转至接受3年Inclisiran治疗。

　　主要临床终点为第210天时，Inclisiran治疗组较基线（ORION-1研究第1天）的LDL-C变化百分比。其他评估终点包括LDL-C、PCSK9水平和其他血脂指标随时间的变化以及安全耐受性终点等。在Inclisiran治疗组，共290例受试者入组，其中233例（80.3%）完成了研究。从ORION-1研究起始至ORION-3研究完成，中位治疗时间为4.5年。患者平均年龄63.3岁，其中50%患者年龄≥65岁。ORION-1研究基线平均LDL-C水平为128.9 mg/dl（3.3 mmol/L）。主要结果包括：

　　Inclisiran治疗组中，第210天时LDL-C水平较基线降幅为47.5%（95% CI：-50.7~-44.3，P <0.0001），且LDL-C水平在4年研究期间维持稳定，平均LDL-C降幅可达44.2%。在整个研究的任何时点，接近80%的受试者LDL-C水平低于70 mg/dl（1.8 mmol/L），接近93%的受试者LDL-C水平低于100 mg/dl（2.6 mmol/L）。该部分结果重点说明了Inclisiran治疗可强效、持久且平稳地降低LDL-C水平。

　　除了LDL-C水平外，Inclisiran治疗组中，PCSK9水平较基线平均降低62.2%~77.8%。此外，患者非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平和载脂蛋白B（ApoB）水平也持续明显降低。另外，关于ORION-3安全性分析显示：整个4年研究期间，Inclisiran总体安全耐受性良好，未发现新的不良反应。主要药物相关不良事件为注射部位反应，均为轻中度且自限性。

　　Inclisiran作为首个小干扰RNA降脂药物，既往Ⅲ期临床研究已证实其一年两针，即可长久平稳降低LDL-C水平，同时安全耐受性良好。本次ORION-3研究更是将上述结论从1.5年扩展至4年，为其长期临床应用的有效性和安全性提供了重要依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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