KRAS（kirsten rat sarcoma virus oncogene）是癌症病人基因组最为常见的突变基因之一，超过百分之五十的结肠癌患者均检测到此基因突变。KRAS蛋白质在GTP结合的开启状态和GDP结合的关闭状态之间循环，且这一蛋白的半衰期在23个小时左右。3%到4%的结肠癌患者含有KRAS G12C突变，这一突变会导致GTP水解紊乱，使得KRAS长期处于开启活化状态，从而驱动细胞癌变。
在之前超过二十年的时间里，转移性结肠癌的一线治疗方案是基于氟嘧啶（fluoropyrimidine）并辅以奥沙利铂（oxaliplatin ）和/或依立替康（irinotecan）的化疗。而对于KRAS突变的结肠癌患者，一线和二线治疗方案通常是在化疗的同时进行生物治疗，比如VEGF抑制剂（vascular endothelial growth factor inhibitors）等。结肠癌的三线治疗药物仅有瑞格菲尼（regorafenib）和曲氟尿苷替匹嘧啶片（Trifluridine-Tipiracil），这些药物可以将患者的中位生存时间提升不到两个月，且毒副作用相对较低。上述事实均说明，转移性结肠癌的治疗方案亟待革新。
携带KRAS-G12C突变的结肠癌患者生存率往往要低于携带KRAS其他突变的患者。当然，近期研发的小分子可以与KRAS半胱氨酸突变共价结合，从而抑制GTP结合。但是目前为止，这类靶向KRAS-G12C突变的小分子还没有进入临床来治疗结肠癌。
阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849) 是一种有效,口服可用,突变选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂,具有潜在抗肿瘤活性的。它半衰期长达23个小时，药效呈现剂量依赖性，并且可以进入中枢神经系统。临床前试验显示，阿达格拉西布对九类含有KRAS-G12C突变的肿瘤类型具有治疗效果，包括结肠癌、非小细胞肺癌等。
早期工作显示，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，简称EGFR）可以部分补偿KRAS的功能，KRAS-G12C突变抑制剂联合表皮生长因子受体抗体相较单一给药更为有效。西妥昔单抗 (Cetuximab) 是由默克公司研发的一种靶向作用于表皮生长因子受体的单克隆抗体。预期西妥昔单抗和阿达格拉西布联合给药可以得到较好的疗效。
近期，来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Klempner, M.D.研究组在The new england journal of medicine发表题为Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C的文章，展示了西妥昔单抗和阿达格拉西布联合给药，治疗含有KRAS-G12C突变的转移性结肠癌的一/二期临床结果（KRYSTAL-1）。
截止到2022年六月16日，44位病人服用阿达格拉西布（对照组），32位病人同时服用西妥昔单抗和阿达格拉西布（实验组），中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。对照组病人对药物的响应比例为19%（95%致信区间，8到33），中位响应时间为4.3个月（95%致信区间，2.3到8.3），中位生存时间为5.6个月（95%致信区间，4.1到8.3）；而实验组的响应比例为46%（95%致信区间，28到66），中位响应时间和生存时间分别为7.6个月（95%致信区间，5.7到无法预估）和6.9个月（95%致信区间，5.4到8.1）。对照组和实验组的3到4级毒副作用发生比例分别为34%和16%，没有病人发生5级毒副作用。
综合上述结果，作者发现，对于携带KRAS-G12C突变的转移性结肠癌患者来说，无论是单一给药还是与西妥昔单抗联合给药，阿达格拉西布均具有抗肿瘤效果。如果联合给药的话，中位响应持续时间超过6个月。另外，无论是单一给药还是联合给药，均会出现一定程度的毒副作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)是非小细胞肺癌的突破性疗法？
添加康必行顾问，想问就问
