近年来，沙利度胺、来那度胺等免疫调节制剂（IMiDs）和硼替佐米、卡非佐米等蛋白酶体抑制剂（PIs）在治疗多发性骨髓瘤（MM）中扮演了越来越重要的角色。而当患者对上述药物出现耐药时，预后通常不理想。研究表明，泊马度胺联合地塞米松可用于治疗来那度胺/PIs难治性MM,能够实现中位4.0个月的无进展生存期（PFS）和12.7个月的总体生存期（OS），并且在75%的患者中实现稳定和持续的生存期获益。
作为一类蛋白酶体口服抑制剂，伊沙佐米在先前的研究中表现出稳定的血药浓度和优异的抗肿瘤效果。在最大耐受剂量（MTD）下，单药的ORR可达到27%，而在联合用药方案下，能显着改善患者的生存期获益。为了进一步评估伊沙佐米联合泊马度胺、地塞米松治疗来那度胺/PIs难治性MM的临床效果，来自美国莱文癌症研究中心的学者开展了一项临床I/II期研究。相关研究结果发表在近期Am J Hematol杂志上，现介绍如下。
研究人员纳入组织学确诊为复发难治性MM的成人患者，并对来那度胺和PIS治疗表现耐药，其他指标包括骨髓、肝肾功能无明显异常，ECOG评分为0-2分，周围神经病不超过2级。I期研究采用3+3剂量递增设计，28天/疗程，具体方案为：第1、8、15天口服伊沙佐米，起始剂量2.3mg,最大4mg；第1-21天口服泊马度胺，起始剂量2mg,最大4mg；第1、8、15、22天口服地塞米松，40mg,高龄可减量至20mg.
II期研究采用随机对照设计，实验组患者将接受伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松治疗，对照组患者仅接受泊马度胺和地塞米松治疗，给药方案同I期研究。研究指标包括剂量限制性毒副反应（DLT）、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS等。
研究人员共纳入24例患者进入I期研究和5例患者进入II期研究的实验组。I期研究患者中，中位年龄为64岁，男性15例（62.5%），确诊至入组的中位间隔时间为5.2年。在I期研究阶段，1级剂量等级下的3例患者未发现DLT事件，2级剂量等级下的4例患者中出现1例DLT,而该患者在给药减量后未出现DLT事件。3级剂量等级下的前3例患者中出现1例3级中性粒细胞减少性发热，而后3例患者中未发现DLT事件。
在11例患者给予4级剂量等级中，其中6例患者进行了评估，其中1例出现一过性3级中性粒细胞减少性发热，其余未出现DLT事件。因此，伊沙佐米和泊马度胺的MTD均为4mg.在治疗进程上，中位给药5个疗程，23例患者中断治疗，包括个人原因1例、不良反应事件1例以及疾病进展19例，因脊柱手术和MM的并发症而死亡1例，更换治疗方案1例。此外，18例患者存在给药减量，其中9例为仅地塞米松减量。
常见血液学毒副反应包括中性粒细胞减少（62.5%，3级以上占37.5%）、血小板减少（70.8%，3级以上占16.7%）、淋巴细胞减少（62.5%，3级以上占29.2%）、贫血（66.7%，3级以上占12.5%）。而常见的非血液学毒副反应包括乏力（62.5%，3级以上占4.2%）、腹泻（45.8%，3级以上占4.2%），其他关键的毒副反应包括感染（54.2%，3级以上占25.0%）、中性粒细胞减少性发热（12.5%，3级以上占12.5%）、周围感觉神经炎（33.3%，3级以上占0%）等。在II期研究阶段，实验组随机纳入5例患者，中位年龄61岁。至终点时，中位给药8个疗程，4例患者治疗中断，包括疾病进展2例、替换其他疗法1例、不良反应事件1例。常见3级以上不良反应事件包括淋巴细胞减少（40%）、血小板减少（20%）、低磷血症（20%）。最终，共15例患者接受伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松疗法，包括I期研究11例和II期研究4例。其中11例实现PR（I期研究9例、II期研究2例）、4例实现VGPR（I期研究2例、II期研究2例），中位DOR为16.8个月。中位随访期统计上，I期研究为28.4个月、II期研究为26.0个月。期间，24例患者出现疾病进展（I期研究22例、II期研究2例），15例患者死亡（I期研究14例、II期研究1例），中位PFS为4.4个月，中位OS为34.3个月。
综上研究人员认为，伊沙佐米、泊马度胺和地塞米松联合疗法的不良反应事件基本可控，在来那度胺或PIs难治性患者中的疗效较为显着，然而PFS获益还需要进一步提高。因此，来那度胺/PIs难治性MM患者的最佳治疗方案仍需要进一步探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：泊马度胺/柏马度胺(POMALIDOMID)提高了多发性骨髓瘤患者的生存期？
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