KRASG12C突变是结直肠癌（CRC）的驱动突变，发生率3%-4%，是西妥昔单抗治疗CRC的不良预后标志。KRAS蛋白在GTP-开和GDP-关状态之间循环往复，蛋白再合成半衰期约24小时。

　　阿达格拉西布是一种高选择性的KRASG12C共价抑制剂，可不可逆地选择性结合KRASG12C，将其锁定在非活性状态。通过优化可以维持其靶向抑制功能，包括：较长的半衰期（~24小时）、剂量依赖性药代动力学及较好的脑组织渗透性。

　　KRASG12C的持久抑制在CRC中特别重要，因为信号通路对KRAS的反馈重新激活产生了敏感性。与EGFR抑制剂西妥昔单抗联合，可增强对KRAS依赖性信号的抑制，克服适应性反馈以提高疗效，为KRAS突变CRC的治疗提供了合理的共靶治疗策略。KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列1/2期研究，在KRASG12C突变晚期实体瘤患者中评估阿达格拉西布的临床疗效。CRC队列包括阿达格拉西布单药治疗组和阿达格拉西布+西妥昔单抗的联合治疗组。研究终点包括药物的安全性、药代动力学（PK）和临床抗肿瘤活性。ESMO2021年会上报道了CRC队列的初步研究结果。

　　研究入组78例KRASG12C突变晚期CRC患者。其中单药治疗组46例，给与阿达格拉西布600mgBid（Ⅰ/Ⅰb期，n=2；Ⅱ期，n=44）；32例给与阿达格拉西布600mgBid+西妥昔单抗联合治疗（1b期，n=32；西妥昔单抗首剂为400mg/m2，其后给予250mg/m2QW或500mg/m2Q2W）。

　　单药治疗疗效：截止至2021年5月25日，阿达格拉西布单药治疗组中位随访时间8.9个月。在45例可评估（研究者评估）临床活性的患者中，缓解率为22%（10/45)，包括1例仍在研究中的未经证实的部分缓解（PR）患者；疾病稳定（SD）率为64%（29/45）；疾病控制率（DCR）为87%(39/45)。中位持续缓解时间（DOR）为4.2个月（2.3-6.9），中位反应时间1.4个月，数据分析时40%的患者仍在治疗中。中位无进展生存（PFS）为5.6个月（95%CI4.1~8.3），6个月的PFS率为42%。

　　单药治疗安全性：91%的患者发生治理相关不良事件（TRAE），30%的患者发生3/4级TRAE，没有发生5级TRAE，没有发生导致终止治疗的TRAE。

　　联合治疗疗效：截至2021年7月9日，32名CRC患者接受了联合治疗，中位随访时间7个月。28例临床疗效可评估的患者中，缓解率为43%（12/28），包括2例未确认的PR；SD率为57%（16/28）；DCR为100%（28/28）。中位反应时间1.3个月，数据分析时，仍有71%的患者在接受治疗。

　　联合治疗安全性：任意级别的TRAE发生率为100%，16%为3/4级，未出现5级TRAE，2%（n=2）的患者因TRAE导致停药。

　　依据目前公布的数据，无论是阿达格拉西布单药还是联合西妥昔单抗，在既往接受过多线治疗的KRASG12C突变CRC中均表现出良好的耐受性，显现出具有前景的临床疗效。目前阿达格拉西布联合西妥昔单抗2线治疗KRASG12C突变CRC的3期临床研究（NCT04793958）正在进行中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)可以后线治疗KRASG12C突变非小细胞肺癌患者？

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