2020年5月29日至6月2日，美国临床肿瘤学会（ASCO）虚拟会议召开，会议上公布了KRAS G12C突变结直肠癌靶向药索托拉西布的最新进展，结果鼓舞人心，使索托拉西布再次获得关注。

　　结直肠癌是全球第三常见的恶性肿瘤，是癌症死亡的第二大原因。2018年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3和第5位，新发病例37.6万，死亡病例19.1万。靶向治疗是晚期结直肠癌常用的治疗方法，是在细胞分子水平上，针对肿瘤细胞内明确靶点进行治疗的方式，就像是一个士兵，死死盯住肿瘤细胞内的“敌人”，与“敌人”纠缠在一起，从而杀死“敌人”。

　　RAS基因是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，在上世纪 80 年代初被确认与导致人类膀胱癌的基因相同，RAS基因也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，近30%的肿瘤患者体内都存在着RAS突变。已知成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最常见。KRAS基因在体内起“开关”作用，参与肿瘤细胞生长以及血管生成等过程。正常的KRAS基因可以抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，则会刺激细胞生长，就像一个“控制阀门”被打开，使细胞的生长失去控制，最终导致肿瘤发生。过去几十年，KRAS突变让研究人员焦头烂额，因为从发现这一靶点开始至今，还没有一款针对KRAS突变的靶向药物批准上市。KRAS G12C抑制剂的出现，给KRAS的靶向药物研发带来了突破性进展。KRAS G12C是一种KRAS突变的一种特定类型，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸所取代，在非小细胞肺癌中约占13%，在结直肠癌中约占3-5%，在其他实体瘤中约占1-2%。

　　索托拉西布是首个进入人体临床试验的靶向KRAS G12C的口服抑制剂，作用于KRAS基因编码的KRAS蛋白。这种蛋白可与鸟嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）结合，使GDP活化为鸟嘌呤三核苷酸磷酸（GTP），导致细胞增殖、扩散。KRAS突变后，GTP异常增加，细胞过度增殖，最终发展为肿瘤。

　　索托拉西布可与KRAS蛋白紧密结合，牢牢锁定，使GDP无法活化为GTP，从而阻止了肿瘤细胞的增殖。研究人员认为，这些抑制作用不可逆，因此索托拉西布的疗效令人期待。

　　2020 ASCO会议上公布了第一个Ⅰ期CodeBreak 100研究的最新的结直肠癌数据，结果显示，接受索托拉西布治疗的患者，有3名患者肿瘤缩小，29名患者病情稳定，疾病控制率高达76.2%，总体而言治疗效果良好。索托拉西布常见的不良反应包括：食欲下降、腹泻、疲劳、咳嗽、恶心、头痛等，不良反应发生概率与其他抗肿瘤药物相当，可放心使用。

　　FDA已批准索托拉西布孤儿药物指定用于KRAS G12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌患者。2020年3月9日，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）官网显示，KRAS G12C抑制剂索托拉西布临床申请获药审中心承办，这意味着这一令人瞩目的抗癌药将在中国登陆，为中国晚期肿瘤患者，尤其是KRAS G12C突变的结直肠癌患者带来希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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