2022年3月24日，DESTINY-Breast03研究中期分析报告全文正式发表于全球四大医学期刊之首、美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），这一突破性探索成果载入国际顶级学术史册，再次闪耀于国际舞台聚光灯下，吸引了全球学术界关注的目光。

　　DESTINY-Breast03研究中期数据在NEJM正式全文发表，代表了国际学术界的最高认可，充分印证了该研究突破性的价值和Enhertu卓越的疗效实力。研究从启动到发表，历时四余载，凝聚了众多研究者和强大药企团队的智慧与付出，收获这一里程碑式的成果，实属众望所归。作为中国研究者，我们有幸参与其中，贡献了丰富的中国数据，对此也深感自豪和欣慰。

　　回溯DESTINY-Breast03研究的惊艳足迹，一路走来高光不断：于2021年欧洲肿瘤内科学会年会（2021 ESMO）LBA1首次重磅公布突破性阳性结果，震撼全球学术界；随后迅速改写ESMO、ABC6及美国国立综合癌症网络（NCCN）等一系列国际权威指南，成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选，改变了T-DM1长达9年的首选地位，革新了全球实践标准；2021年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2021 SABCS）公布脑转移亚组分析数据，验证了Enhertu对于脑转移人群的确切价值；2021年12月获美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认证，2022年1月获FDA优先审评资格；2022年日本肿瘤内科学会年会(2022 JSMO)公布亚洲亚组数据，证实了Enhertu组亚洲人群与整体人群一致的生存获益；在国内，2022年3月21日，国家药品监督管理局（NMPA）受理了Enhertu的上市申请，获批令人期待，中国患者即将迎来这一引领ADC新时代的“神奇”药物。

　　乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，HER2阳性占比20%左右。对于HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线标准治疗的中位PFS约为18.7个月，T-DM1二线标准治疗中位PFS仅为9.6个月，无论从疗效水平还是方案选择上，都存在巨大的未被满足的治疗需求。因此，DESTINY-Breast03研究的革命性成功意义重大。

　　自DESTINY-Breast01研究开始，Enhertu已显示了不凡的实力和巨大的潜力，对中位经治6线的HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位PFS达19.4个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，疾病控制率（DCR）高达97.3%，已在40多个国家被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌三线及以上治疗。前移至二线治疗，DESTINY-Breast03研究再续传奇，Enhertu创造了整个晚期乳腺癌领域PFS新的历史纪录，为患者带来了新的生存希望。

　　DESTINY-Breast03研究共纳入了来自15个国家、169家中心的524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分入Enhertu组（5.4 mg/kg q3w，261例）或T-DM1组（3.6 mg/kg q3w，263例）接受治疗。由于该研究纳入人群特征更加符合临床真实用药情况，因而对实践更具指导意义。同时，亚洲患者超过半数（309例，59.0%），其中中国大陆、香港和台湾共入组了157例，占亚洲人群的50.8%，使得研究结果对中国临床实践也具有良好参考价值。

　　主要终点为盲法独立评审委员会（BICR）评估的PFS。中期分析数据截至2021年5月21日，Enhertu组和T-DM1组分别中位随访16.2个月和15.3个月。据BICR评估，Enhertu组中位PFS仍未达到[95%可信区间（CI）：18.5~NE]，T-DM1组为6.8个月（95%CI：5.6~8.2），Enhertu组12个月PFS率超过T-DM1组的2倍（75.8%对34.1%），Enhertu显著降低疾病进展或死亡风险高达72%[风险比（HR）=0.28，95%CI：0.22～0.37，P< 0.001]，统计学差异和临床意义都高度显著。研究者评估的Enhertu组中位PFS已超过两年，且超过T-DM1组的3倍多、延长了将近18个月[25.1个月（95%CI：22.1～NE）对7.2个月（95%CI：6.8～8.3），HR=0.26，95%CI：0.20～0.35，P<0.001]，作为验证性次要终点，进一步支持了主要终点结果的稳健性。由此，Enhertu以空前的PFS获益幅度革新了二线治疗乃至HER2阳性晚期乳腺癌整体治疗现状。

　　此外，在PFS预设亚组分析中，无论患者激素受体状态、帕妥珠单抗经治与否、内脏转移与否、经治线数、伴稳定性脑转移与否，Enhertu较T-DM1均显著降低疾病进展或死亡风险，显示了强劲的普适性价值。截至中期分析时，尽管OS数据成熟度还很低，但从生存曲线可以看到，两组早期、持续分离，Enhertu组较T-DM1组显示出明显的获益趋势，12个月OS率分别为94.1%和85.9%（HR=0.55，95%CI：0.36~0.86，P=0.007）。目前仍有407例患者在随访中，OS更新数据值得期待。

　　有效性方面，Enhertu组几乎所有患者都获得了疾病控制，DCR率高达96.6%，T-DM1组为76.8%；且Enhertu组绝大部分患者获得了肿瘤缓解，客观缓解率（ORR）接近80%（79.7%）、超过T-DM1组（34.2%）的2倍，完全缓解（CR）率也将近T-DM1组的2倍（16.1%对8.7%），显示了可期的治愈潜力；T-DM1组已有17.5%的患者出现了疾病进展，而Enhertu组仅为1.1%。起效速度方面，Enhertu组患者缓解通常较快，中位至缓解时间对应于治疗开始后计划的首次复查时间，相当于多数患者在首次复查时就已观察到肿瘤缓解。

　　药物安全性是保障临床实践持续治疗的基本条件，也是广大临床医生尤为关切的焦点。DESTINY-Breast03研究中，Enhertu的总体安全性表现与DESTINY-Breast01研究一致，未观察到新的不良事件，也没有因药物不良反应死亡的病例；且两组任意级别不良事件、≥3级不良事件发生率均相当。Enhertu组和T-DM1组中位治疗持续时间分别为14.3个月和6.9个月，反映出Enhertu良好的耐受性和更持久的缓解。

　　对于备受关注的药物相关间质性肺病（ILD）或肺炎，Enhertu的表现也令人放心，主要为1~2级、大多数患者在数据截止时已恢复，未见4～5级发生。随着临床上对ILD不良事件认识的深入和管理经验的积累，较以往也能够更好地预防和处理。总体而言，从研究中看到，Enhertu的不良反应可管理、可控制，为临床应用奠定了良好基础。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201为HER2低表达阳性乳腺癌患者带来显著获益？

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