继艾伏尼布I期临床研究AG120-C-001研究2018年登顶《新英格兰医学杂志》后，艾伏尼布III期临床研究AGILE研究近日再登 《新英格兰医学杂志》。AGILE研究显示，与安慰剂联合阿扎胞苷相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷可显著延长不适合强化疗的新诊断IDH1突变AML患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），且安全性出众，为该类患者的一线治疗带来重大突破。
艾伏尼布是一种强效、高选择性、口服精准靶向药，是全球首创IDH1抑制剂。2022年2月9日，艾伏尼布在中国获批上市，也是继美国全球第二个上市的国家，填补了国内IDH1突变AML精准治疗的空白，为AML患者带来更长更好生存的希望。
AGILE研究是一项全球多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究，入组了146例不适合强化疗的新诊断IDH1突变AML患者，对比了艾伏尼布联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷的疗效及安全性，研究的主要终点是无事件生存（EFS）。AGILE研究达到主要研究终点，结果显示，艾伏尼布联合阿扎胞苷的EFS显著改善，事件发生风险降低达67%。此外，艾伏尼布组的CR率显著提高，达到47.2%，而且可以获得深度持续的缓解。
值得注意的是，艾伏尼布联合阿扎胞苷将不适合强化疗患者的中位OS延长至24个月，这也是不适合强化疗AML的中位OS首次达到2年。这些出色的疗效数据令人鼓舞，将为不适合强化疗的IDH1突变型AML患者追求更长生存带来希望，可以说具有里程碑意义。
最后，艾伏尼布联合阿扎胞苷的安全性数据同样令人鼓舞。相比安慰剂，艾伏尼布联合治疗组的FN及感染发生率更低。治疗药物的不良反应发生率比安慰剂组更低，这是非常少见的，提示其具有改善作用，这可能与艾伏尼布独特的诱导分化机制有关。研究发现艾伏尼布组患者的中性粒细胞计数相较基线有明显改善，这一定程度解释了FN及感染发生率更低的原因。出色的安全性为今后临床探索更多联合方案提供了有利条件。
因此，AGILE研究证实了艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗不耐受强化疗的新诊断IDH1突变AML患者的安全性和有效性，为AML患者追求更长更好生存带来了新的希望。得益于前期研究积累，AML治疗药物近十年来取得了突破式发展。多个新发现的AML基因突变被证实可以成为有效的治疗靶点，比如IDH1、IDH2 、FLT-3等突变，也研究出相对应的靶向药物。
首先，精准治疗的重要前提是对AML有精确的认识，即通过精确检测、精准诊断，从而精确识别AML相关的基因突变，找到可以精准治疗的靶点。如今，国内外NGS已得到广泛开展，“套餐式检测”覆盖了AML治疗相关的已知基因突变，且能检测其突变频率，为精准诊断提供了便捷。其次，为了更好地应用AML靶向药物，可以考虑将靶向治疗与其他治疗方式“有机结合”。靶向药物联合治疗讲求“由弱到强、由易到难”的原则。目前，对于不耐受强化疗的AML患者，通常联合抑制性较轻的药物，如去甲基化治疗，已经取得了显著疗效；而对于适合强化疗的患者，靶向治疗联合化疗或许是未来的探索方向。针对不同的突变靶点，可以将不同作用机制的靶向药物与不同的化疗药物进行联合，或许可以产生协同作用。同时，联合治疗也需要关注联合方案的毒性，保证提高疗效的同时不增加新的毒性。
最后，无论是化疗还是靶向治疗，现有的治疗手段都是追求抑制或杀灭白血病细胞。IDH1抑制剂艾伏尼布作用机制独特，可以特异性抑制IDH1突变酶（IDH1是参与三羧酸循环的重要代谢酶）。艾伏尼布通过抑制白血病细胞的异常代谢途径，影响其下游的表观遗传学调节，从而发挥作用；另一方面，艾伏尼布可诱导白血病细胞的正常分化，这也是有别于其他靶向药物的重要特征。正如APL的诱导治疗，艾伏尼布也展现出了有别于APL治疗的诱导分化作用。
因此，艾伏尼布作用机制独特、副作用轻微。以精准检测、精准诊断为前提，艾伏尼布单药或联合其他药物治疗，将为IDH1突变的AML患者提供很好的治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布(TIBSOVO)联合阿扎胞苷方案的突破性疗法效果如何？
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