Adagrasib（阿达格拉西布）是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过不断地优化研发，目前已经具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib（阿达格拉西布）具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且药物能够穿过血脑屏障。这样的话就有助于最大限度地发挥药物的疗效与作用。

　　一项1/2期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)审查了阿达格拉西布的剂量递增，以确定最大耐受剂量为600 mg,每天两次。在每个阶段，阿达格拉西布在先前治疗的患有KRASG12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中都显示出有希望的临床活性。

　　KRAS是整体癌症的主要驱动因素之一。患病率实际上取决于疾病。例如，在胰腺癌中，90%的KRAS突变被认为是驱动因素。然后在结肠癌中，大约45%，在胃癌或食道癌等其他癌症中，它实际上是一个很小的百分比，不到5%，所以这真的取决于疾病。KRAS的重要性怎么强调都不为过。

　　KRYSTAL-1是一项作为1期、1B期和2期研究的研究。进入该研究的关键标准本质上是具有KRASG12C突变。第1阶段基本上是剂量递增，主要着眼于尝试确定最大耐受剂量，每天两次600毫克。这最终进入了扩张，并包括了一些合理的组合。第二阶段是单一疗法和联合疗法。例如，1B期对所有实体瘤和脑转移瘤都有额外的把握，因为它具有CNS穿透性。他们研究了肺癌，包括未接受过治疗的肺癌和曾接触过KRASG12C的肺癌。

　　在结肠癌中，这些G12C抑制剂本身似乎没有太大的活性。这是因为反馈回路机制本质上会产生适应性抗性并激活EGFR.在结肠癌中，大部分后续开发是使用阿达格拉西和西妥昔单抗(Erbitux)，这是目前在一项名为KRYSTAL-10的大型研究中正在开发的，这是一项专门针对阿达格拉西加西妥昔单抗加化疗的3期随机研究行结肠癌。

　　在ASCO GI提出的2期队列使用了600 mg剂量的阿达格拉西布，每天两次。研究篮子包括42名患者，但我介绍了30名患有结肠癌以外的胃肠道肿瘤的患者，主要是胰腺癌、胆管癌和其他胃肠道癌。胰腺癌患者12例，其他胃肠道癌患者18例。大多数这些患者的体能状态较差。先前治疗的中位数为2，范围在1-5之间。这些患者最多，接受了2种或更多的治疗。

　　可评估反应的患者队列中有50%，疾病控制率为100%，这意味着这些患者当时都没有进展的分析。对于其他胃肠道癌症，缓解率为35%，疾病控制率为100%。在所有GI恶性肿瘤中，基本上没有患者出现进展，大约40%以上的患者有反应。当您查看胰腺时，中位即刻无进展生存期为6.6个月，患者继续接受其他GI肿瘤的治疗，中位PFS接近7.9个月，约三分之二的患者继续接受治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)对KRAS-G12C突变的转移性结肠癌的疗效如何？

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