子宫内膜癌的错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定性的发生率很高，在大约25%到30%的患者中观察到这些标记。1期GARNET试验关键次要终点的数据显示，单药免疫疗法多塔利单抗在dMMR型子宫内膜癌和其他实体瘤患者中展示了持久的抗肿瘤活性，不同时间点的标志性估计强调了应答者的稳定无进展生存(PFS)优势。

　　多塔利单抗(Jemperli)是一种抗PD-1单克隆抗体，旨在阻断与PD-L1/2配体的互动，通过靶向PD-1/PD-L1的细胞途径发挥作用。该药是唯一经过临床测试的在子宫内膜癌中采用6周的给药计划的PD-1疗法。该药已被FDA批准用于治疗使用含铂治疗方案后出现进展的dMMR复发性或晚期子宫内膜癌，以及治疗在先前治疗中或治疗后出现进展、没有满意的替代治疗方案的dMMR实体肿瘤。这两种适应症都是根据肿瘤反应率和反应的持久性而加速批准的。

　　正在进行的多中心、开放标签、单臂GARNET研究(NCT02715284)正在对该制剂进行调查，它被探索为晚期或复发性dMMR实体瘤患者的潜在治疗选择。该试验的A1队列包括在铂类双药化疗中或化疗后进展的dMMR子宫内膜癌患者。队列F的特点是子宫内膜癌以外的dMMR实体瘤患者。患有CRC的患者需要在接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗后出现进展或不耐受，才能参加。铂类化疗耐药的卵巢癌患者在出现铂类化疗耐药后，允许接受最多一行的系统治疗。入组患者不允许之前接触过抗PD-1/PD-L1疗法。

　　参与者每3周接受一次500毫克的静脉注射多塔利单抗，持续4个周期，此后每6周接受一次1000毫克的静脉注射。治疗持续到疾病进展、中止或退出。在所有入组患者中，中位年龄为63.0岁(范围为24-85岁)，71.9%为女性，63.0%为白人，60.6%的患者ECOG表现为1。此外，41.9%的患者之前接受过1种系统治疗，36.1%接受过2种治疗，22%接受过至少3种治疗。之前的治疗包括85.3%的患者接受了手术，42.8%的患者接受了放射治疗。在参加试验的患者中，43.1%患有子宫内膜癌，32.1%患有癌症，6.4%患有胃和胃食管交界处癌症，5.8%患有小肠癌，3.4%患有胰腺癌，3.1%患有胆道肿瘤，2.1%患有卵巢癌，4%患有其他肿瘤。港安健康国际医疗指出，在数据截止时，在341名入组并接受了至少1个剂量的多塔利单抗的患者中，有232人因疾病进展(n = 131)、不良反应(AEs;n = 47)、患者要求(n = 9)、临床标准(n = 28)或其他未指明的原因(n = 7)而停止了治疗。共有109名患者仍在接受治疗。

　　第三次中期分析的数据已在2022年ESMO大会上公布。研究结果显示，在27.7个月的中位随访中，多塔利单抗使跨越16种肿瘤类型的327名可评估的dMMR实体瘤患者的中位PFS为6.9个月(95%CI，4.2-13.6)(n = 327)。在dMMR子宫内膜癌患者(n = 141)中，中位PFS为5.6个月(95% CI，4.1-16.6)，中位随访时间为27.6个月。在dMMR非子宫内膜癌实体瘤(n = 186)中，中位PFS为7.0个月(95% CI，3.6-16.5)，中位随访时间为29.8个月。在所有患者中，12个月、24个月和36个月的估计PFS概率分别为45.8%(95%CI，40.2%-51.2%)、40.6%(95%CI，35.0%-46.1%)和39.7%(95%CI，33.9%-45.3%)。在子宫内膜癌患者中，这些比率分别为46.0%(95%CI，37.4%-54.1%)、39.6%(95%CI，31.2%-48.0%)和39.6%(95%CI，31.2%-48.0%)。其他dMMR实体瘤患者的这些比率分别为45.6%(95%CI，38.2%-52.8%)、41.4%(95%CI，34.0%-48.7%)和39.6%(95%CI，31.8%-47.4%)。

　　所有患者的中位总生存期(OS)尚未达到(NR;95%CI，31.6-NR);子宫内膜癌患者(95%CI，25.7-NR)和其他实体瘤患者(95%CI，21.7-NR)也是如此。在所有dMMR实体瘤患者中，12个月、24个月和36个月的估计生存概率分别为70.6%(95%CI，65.3%-75.3%)、58.4%(95%CI，52.5%-63.9%)和55.9%(95%CO，49.7%-61.7%)。这些比率在子宫内膜癌患者中分别为72.9%(95%CI，64.7%-79.5%)、59.9%(95%CI，50.8%-67.8%)和57.7%(95%CI，48.5%-65.9%)。在非子宫内膜癌实体瘤患者中，这些比率分别为68.7%(95%CI，61.4%-75.0%)、57.3%(95%CI，49.3%-64.5%)和54.4%(95%CI，45.9%-62.2%)。

　　最新数据显示，在所有dMMR实体瘤患者中，多塔利单抗引起的ORR为44.0%(95%CI，38.6%-49.6%)，其中完全反应(CR)率为13.1%，部分反应(PR)率为30.9%，疾病稳定(SD)率为14.4%;34.9%的患者出现进展性疾病(PD)，6.7%无法评估。疾病控制率(DCR)为58.4%(95%CI，52.9%-63.8%)。

　　子宫内膜癌患者使用多塔利单抗的ORR为45.4%(95%CI，37.0%-54.0%)。在这些患者中，CR、PR、SD和PD率分别为15.6%、29.8%、14.9%和36.2%;3.5%的患者无法评估。在该组中，DCR为60.3%(95%CI，51.7%-63.8%)。在非子宫内膜癌实体瘤患者中，多塔利单抗引起的ORR为43.0%(95%CI，35.8%-50.5%)。这里，CR、PR、SD和PD率分别为11.3%、31.7%、14.0%和33.9%;6.7%的患者无法评估。该组的DCR为57.0%(95%CI，49.5%-64.2%)。

　　其他数据显示，在总体、子宫内膜癌和非子宫内膜癌人群中，没有达到反应持续时间(DOR)的中值。在总体人群中，6个月、12个月和24个月时维持反应的概率分别为95.7%(95%CI，90.6%-98.0%)、92.4%(95%CI，86.4%-95.9%)和84.7%(95%CI，76.7%-90.2%)。在子宫内膜癌人群中，这些比率分别为96.7%(95%CI，87.5%-99.2%)、93.1%(95%CI，82.7%-97.4%)和83.4%(95%CI，70.3%-91.0%);在非子宫内膜癌人群中，这些比率分别为94.8%(95%CI，86.7%-98.0%)、92.0%(95%CI，83.0%-96.3%)和86.3%(95%CI，75.1%-92.8%)。

　　关于安全性，在所有341名可评估的患者中，98.8%的患者至少经历了1次任何级别的治疗相关AE(TEAE);54.8%的患者至少经历了1次3级或以上的TEAE。71.3%的患者报告了任何等级的治疗相关AEs(TRAEs);16.7%的患者发生了3级或以上的TRAEs。此外，7.3%的患者因TRAEs而停止治疗，如丙氨酸氨基转移酶(ALT;1.5%)和肺炎(1.2%)。

　　34.9%的患者报告了任何等级的免疫相关AEs，11.4%的患者经历了3级或更高等级的IRAEs。27.0%的患者发生了任何级别的免疫相关TRAEs;8.8%的病例为3级或更高。10%的患者经历了严重的TRAEs。至少10%的患者出现的最常见的任何级别的TRAE是气喘(15.2%)、腹泻(15.0%)、瘙痒(13.2%)、疲劳(12.0%)、甲状腺功能减退(10.3%)和恶心(9.1%)。最经常出现的3级或更高的TRAE包括贫血(2.6%)、ALT升高(2.1%)和脂肪酶升高(1.5%)。至少有2%的患者出现任何等级的免疫相关TRAE，包括甲状腺功能减退(6.2%)、ALT升高(4.4%)、关节痛(3.2%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(2.3%)、甲状腺功能亢进(2.3%)、肺炎(2.3%)、瘙痒(2.3%)和皮疹(2.3%)。唯一在至少1%的患者中出现的3级或以上的免疫相关TRAE是ALT升高(2.1%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：多塔利单抗(DOSTARLIMAB)治疗子宫内膜癌有何效果？

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