索拉非尼是由德国拜耳公司研发的一款口服多把点、多激酶抑制剂，索拉非尼可抑制多种细胞内（c-CRAF、BRAF和突变BRAF）和细胞表面激酶（KIT、FLT-3、RET、RET/PTC、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-ß）。同时抑制于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，具有双重的抗肿瘤作用。

　　2022年3月28日，Hiroto Inaba和Sharyn D.Baker团队在Clinical Cancer Research发表的题为Preclinical and pilot study of type I FLT3 tyrosine kinase inhibitor,crenolanib,with sorafenib in acute myeloid leukemia and FLT3-internal tandem duplication的文章，通过临床前动物试验以及临床试验，探索了克莱拉尼和索拉非尼联合使用在治疗伴有FLT3突变的AML患儿中的意义。

　　本研究首先利用小鼠进行了药物联合使用的体外试验，评估了在不同I型和II型FLT3抑制剂组合下，不同给药剂量及频次下，小鼠的生存率以及FLT3-KD突变的发生率的差异。该试验使用了FLT3-ITD阳性的MOLM13骨髓异种移植小鼠模型，在体内模拟FLT3抑制剂耐药性。首先，试验人员将MOLM13细胞通过尾部静脉注射到小鼠体内。然后，试验人员通过使用之前索拉非尼和克莱拉尼在NSG小鼠中的药代动力学数据进行模拟，探索不同给药剂量和方案下索拉非尼和克莱拉尼的血浆暴露量并且确定了适合联合治疗疗效研究的给药方案。最后，试验人员对小鼠用不同的给药方案进行治疗。当小鼠出现白血病进展时，采集骨髓以评估白血病细胞浸润和对DNA或RNA进行分离。通过深度扩增子测序从而分析不同给药方案下小鼠出现FLT3-KD突变的情况。

　　在体外小鼠试验中，克莱拉尼和索拉非尼的联合使用比单药FLT3抑制剂更有效。而且克莱拉尼抑制了MOLM13异种移植模型中KD突变的出现。

　　在小鼠模型中显示出良好效果的基础上，研究人员展开了AML儿童患者的临床试验。纳入试验的9例患者均为AML（中位年龄9.7岁；范围5.6-17.8岁），其临床特征总结见表1。患者在试验前接受既往治疗的次数中位数数为3（范围1-6）；4例接受HCT治疗，6例既往接受索拉非尼治疗，3例患者患有活动性中枢神经系统白血病。所有患者均有FLT3-ITD，包括1例（患者8）在HCT后出现髓外疾病（右腹股沟结节）。克莱拉尼200mg/m^2分3次给药。从第8天开始，前3名患者以150mg/m^2的剂量给予索拉非尼，对于接下来的6例无剂量限制性毒性的患者，索拉非尼的剂量逐步增加到200mg/m^2。观察患者出现的毒性反应和药代动力学和药效学参数。

　　9例难治性FLT3-复发性ITD阳性AML儿童患者对于克莱拉尼和索拉非尼联合方案耐受性良好，没有患者需要减少克莱拉尼的剂量。毒性反应多为1级和2级。4例患者在加入索拉非尼后出现1级皮疹，2例以2级剂量治疗的皮疹患者中有1例同时出现2级手足皮肤反应，并在5天内消退。未见4级或5级毒性反应。3级毒性反应中，3例患者出现低钾血症、2例患者出现丙氨酸转氨酶升高和1例患者体重减轻。

　　本研究首次报道了克莱拉尼在儿童中的药代动力学数据，在治疗的第一周单独给药时的克莱拉尼清除率与成人AML患者的报道相似。

　　此外，该试验还观察到了初步的抗白血病活性。7例可评估患者中有6例出现外周血母细胞消失，8例可评估患者中有4例出现CR、CRi或PR。在随后接受HCT治疗的3例CR或CRi患者中，有2例存活于缓解期。值得注意的是，在3例既往有HCT的患者中，2例有CR，1例有PR。虽然患者3有有难治性疾病并在HCT复发后使用了5种治疗方案，但他的疾病仍然被控制在PR期3个疗程。

　　总之，该研究证明了在临床前小鼠模型中联合使用I型和II型FLT3抑制剂，抗白血病活性和抑制耐药继发性FLT3-KD突变方面都是有效的。在临床上，I型和II型FLT3抑制剂联合使用是可耐受的，使用较少剂量的索拉非尼导致严重皮肤毒性的发生率较低，观察到初步的抗白血病活性，并且继发性FLT3-KD突变的发生并不常见。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉非尼/索拉菲尼(SORAFENIB)明显抑制HCV阳性患者相关晚期肝癌肿瘤进展？

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