卡博替尼是几种酪氨酸激酶的抑制剂,这些酪氨酸激酶介导DTC肿瘤生长和血管生成,包括VEGFR2、AXL、MET和RET。MET和AXL也与VEGF通路抑制的耐药性有关;导致RET融合蛋白的RET基因重排是一部分甲状腺乳头状癌患者的致癌驱动因素。卡博替尼尼对先前接受VEGFR靶向治疗的实体瘤患者,包括肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺髓样癌,显示出临床疗效。COSMIC-311试验表明,与安慰剂相比,卡博替尼治疗显著延长了先前接受VEGFR靶向治疗的进行性、放射性碘难治性DTC患者的无进展生存期。
COSMIC-311试验的目的是评估酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼在接受血管内皮生长因子受体(VEGFR)靶向治疗后疾病进展且没有合适治疗标准的放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)患者中的作用。主要研究终点:基于BIRC的评估,前100名随机分配患者的ORR(客观缓解率意向治疗[OITT]人群)和所有随机分配患者的PFS(意向治疗[ITT]人群)。
在这项全球、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验中,年龄在16岁及以上的放射性碘难治性DTC(乳头状或滤泡状及其亚型)患者和ECOG体能状态为0或1的患者被随机分配(2:1)口服卡博替尼(60 mg,每日一次)或匹配的安慰剂,根据是否使用仑伐替尼治疗和年龄进行分层。
2019年2月27日至2020年8月18日期间,对227名患者进行了资格评估,最终入选187名患者,来自25个国家的164家医疗机构,并随机分为卡博替尼组(125例)或安慰剂组(62例)。在数据截止点(2020年8月19日)对主要的ORR和中期PFS分析,ITT人群的中位随访时间为6.2个月(IQR 3.4–9.2),OITT人群的中位随访时间为8.9个月(7.1–10.5)。在OITT人群中,卡博替尼组客观缓解率(15%;99%CI 5.8-29.3)对比安慰剂组(0%;0-14.88)(p=0.028),但未达到预先规定的显著性水平(α=0.01)。在中期分析中,ITT人群达到了无进展生存的主要终点;卡博替尼在无进展生存期方面比安慰剂有显著提高,但与安慰剂1.9个月(1.8-3.6)相比中位PFS未达到(96%可信区间5.7-不可估计[NE]);风险比0.22(96%可信区间0.13-0.36;P<0.0001)。125名接受卡博替尼治疗的患者中有71名(57%)发生3级或4级不良事件,安慰剂组16名(26%)发生3级或4级不良事件;其中最常见的是掌-足底红斑感觉障碍(13[10%]vs 0)、高血压(11[9%]vs 2[3%])和疲劳(10[8%]vs 0)。卡博替尼组16%(20/125)患者和安慰剂组2%(1/62)患者发生严重的治疗相关不良事件;未发生用药相关死亡。
最终的结果表明,卡博替尼显著延长PFS,并可能为尚无标准治疗的RR-DTC患者提供一种新的治疗选择。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)是肝细胞癌的潜在治疗新策略?
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