伊沙佐米是一种可逆性蛋白体抑制剂。伊沙佐米优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶样20S蛋白酶体的β5亚单位的活性。伊沙佐米在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡。TOURMALINE-MM1（NCT01564537）研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入了722例复发难治的多发性骨髓瘤（RRMM）的患者。该研究旨在评估口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米联合地塞米松、来那度胺（IRD）治疗RRMM患者的疗效和安全性。

　　从26个国家的147个地点招募患者。既往接受过1-3种治疗的RRMM成年患者符合入组条件，包括原发性难治性患者；既往对来那度胺或蛋白酶体抑制剂治疗无效的患者不符合入组条件。28天为一个给药周期，IRD:伊沙佐米（口服）：4mg d1、d8、d15，来那度胺（口服）25mg d1-d21,地塞米松40mg（口服）d1、d8、d15、d22；患者接受治疗直到出现疾病进展。

　　研究结果表明，IRD与安慰剂组相比，PFS改善35%(风险比<hr/>，0.74;95%置信区间[CI]，0.587-0.939;p=0.01)，IRD的全口服方案安全性良好。该研究结果使得IRD方案在众多国家获批用于MM患者至少接受过一种治疗。MM1研究的一个次要研究终点是del 17p患者的OS，另一个次要研究终点是高危遗传学异常患者的OS。

　　共有722例患者参加了TOURMALINE-MM1研究(IRd,n=360;安慰剂-Rd,n=362)。其中，552例(76%)患者有细胞遗传学异常(IRd组和安慰剂-Rd组分别为274和278)，包括137例高危细胞遗传学异常del(17p)，t(4;14)或t(14;16)(高危组;IRd,n=75;安慰剂-Rd,n=62)，172例患者有单独1q21扩增(IRd,n=80;placebo-Rd,n=92)；有任何细胞遗传学异常del(17p)、t(4;14)、t(14;16)或1q21扩增的309例(高危组;IRd,n=155;安慰剂-Rd,n=154)。133例(97%)高危患者的细胞遗传学结果由中心实验室确认，其余4例(3%)患者使用当地实验室数据。在IRd和安慰剂-Rd组中，分别有36和33名患者(10%)具有del(17p)[单独或与t(4;14)或t(14;16)]，36和25名患者(8%)具有t(4;14)异常，3名和4名患者(1%)单独具有t(14;16)异常；由于纳入的患者数量较少，未对后一亚组的疗效和安全性进行分析。

　　在Rd中加入伊沙佐米降低了高危患者疾病进展的风险(HR,0.543[95%CI,0.321-0.918]，log-rank检验P=0.021)，中位PFS：IRd和安慰剂-Rd：21.4和9.7个月。

　　在del（17p）和t（4；14）亚组中，IRd组和安慰剂Rd组的HR分别为0.596（95%CI，0.286-1.243）和0.645（95%CI：0.250-1.663），中位PFS分别为21.4个月和9.7个月，18.5个月与12.0个月。在标危患者中，IRd与安慰剂Rd相比，PFS也有所改善（HR，0.640[95%CI，0.462-0.888]，P=.007），中位PFS分别为20.6和15.6个月。在仅有1q21扩增的患者中（IRd，n=80；安慰剂Rd，n=92），IRd组和安慰剂Rd组PFS的HR=0.781（95%可信区间，0.492-1.240），中位PFS分别为15.4个月和11.3个月。单独将1q21扩增的患者与高危组合并，形成扩大的高危组，IRd vs安慰剂-Rd的PFS有所改善。

　　高危和标危患者的总体安全概况与报告的总体人群的数据一致。从总体人群中可以看出，在高危和标危患者中，常见的不良事件主要是1级或2级，包括腹泻、便秘、中性粒细胞减少症和贫血。具有重要临床意义的不良事件发生率也与之前的报告一致。

　　与安慰剂-Rd相比，IRd在RRMM和高危或标准风险细胞遗传学患者中显示出显著的益处，且附加毒性有限，并似乎改善了与高危细胞遗传学异常相关的较差PFS；在个别细胞遗传学异常的患者人群中观察到了一致的PFS获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：骨髓瘤用药伊沙佐米/恩莱瑞(IXAZOMIB)相关安全信息说明

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