2011年4月，伊匹木单抗作为首个免疫检查点抑制剂在FDA获批上市。自此，针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球。虽然伊匹木单抗的上市时间早，临床应用却被PD-1/ PD-L1后来居上，目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面，即单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。

　　虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中却发挥了重要作用，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），起到放大后者的抑瘤作用。据统计，伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，应用人群主要为对PD-1抗体敏感的肿瘤，例如黑色素瘤、dMMR大肠癌、肾透明细胞癌和高肿瘤突变负荷（TMB）的NSCLC等。

　　目前，I-O联合方案的优势如下，能够提高有效率，延长PFS和OS；不但在初次疗效评价就出现CR,而且伴随治疗时间的延长，CR率不断升高。例如，在KN029研究中，晚期皮肤黑色素瘤患者接受I-O方案治疗12周时CR率为15%， 随访3年时CR率升至27%。免疫治疗诱导的CR具有特别的临床意义，它预示患者能够长期生存，甚至可能被“治愈”。然而，在I-O联合方案中，伊匹木单抗的最佳剂量尚不明确，高剂量在提高CR率的同时也带来了高毒性。在CM067 研究中，3 mg/kg的用量导致38%患者因不良反应中断治疗。

　　由于I-O联合方案可能诱导肿瘤CR,而CR意味着患者可能治愈，因此，对PD-1抗体敏感肿瘤应该设计分层治疗策略，将患者分为“可能根治”和“适宜姑息”治疗两类。对于“可能根治”的PD-1抗体敏感肿瘤，应该采用高强度的I-O 联合方案，最大程度地争取CR,达到“根治”的目的。该类患者具有以下特征，病灶小并分布于肺、淋巴结、皮肤和皮下组织，或肝和脑转移灶可能通过局部治疗手段完全治愈；肿瘤细胞高表达PD-L1分子或TMB＞20    mut/Mb；患者体力状态良好，治疗态度积极。

　　伊匹木单抗在将来还可以与放疗联合应用，帮助后者触发免疫应答。放疗会导致肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，放疗联合免疫治疗将肿瘤转变成为原位肿瘤疫苗，使被照射的肿瘤和照射野之外的其他肿瘤灶均能获得免疫排斥，实现“远隔效应”。一项研究入选了39例对伊匹木单抗单药或伊匹木单抗联合化疗无效的NSCLC患者，对该组患者加用放疗后，患者有效率升至18%，其中2人达CR,5人达部分缓解（PR）。

　　综上所述，目前CTLA-4 抗体伊匹木单抗主要在联合应用方面起作用。虽然I-O 联合方案存在较大毒副作用，但能够让部分患者有机会达到CR甚至治愈。从诱导CR的效率方面来看，目前还没有其他联合方案能超越I-O联合方案。因此，对于PD-1抗体优势人群而言，如果有机会进行“根治”治疗，应该积极推荐I-O联合方案。需要注意的是，在治疗过程中，临床医生须警惕毒副作用，保障治疗的安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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