希佩尔·林道综合征(VHL综合征)是一种罕见的常染色体显性遗传病，通常由VHL胚系突变引起。VHL与良性、恶性肿瘤相关，包括肾透明细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤和中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤。贝组替凡（MK-6482）是第二代小分子HIF-2α抑制剂，I期研究显示，与第一代药物MK-3795相比，贝组替凡在晚期肾透明细胞癌患者中显示出更好的药理学特性。2021年8月，贝组替凡获FDA批准用于无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征（VHL综合征）相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管细胞瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤。

　　此次获批是基于一项II期Study 004研究。2021年11月25日，该研究结果在线发表于NEJM杂志（IF：91.245）。

　　Study 004是一项开放标签、单臂II期临床研究，旨在评估belzutifan（口服、120mg/天）用于VHL相关肾细胞癌的安全性和疗效。研究纳入18岁或以上VHL疾病患者（胚系VHL突变），患者具有至少一个可测量肾细胞癌肿瘤病灶（计算机断层扫描[CT]或磁共振成像[MRI]显示最长直径≥10 mm)。无>3 cm需立即手术的肾细胞癌肿瘤病灶且无转移性疾病；ECOG PS评分为0或1。主要终点为中央盲法独立放射学审查委员会评估的客观缓解率（ORR）。

　　共61例患者纳入研究，中位年龄为41岁，97%（59例）患者接受过至少一种减瘤手术（例如，部分肾切除术或冷冻消融术）。

　　截至2020年12月1日，中位随访时间为21.8个月，数据截止时有89%（54例）患者仍在接受治疗。

　　共30例患者为确认的部分缓解，ORR为49%，30例患者达到疾病稳定（SD），2例患者疾病进展。92%患者观察到肿瘤缩小。治疗之前大部分患者肿瘤正在进展，治疗开始后，观察到最大直径缩小。24个月PFS率为96%。

　　中位至缓解时间为8.2个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到。

　　贝组替凡主要引起1级、2级不良事件，且在VHL疾病相关肾细胞癌和非肾细胞癌肿瘤患者中均显示出较好的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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